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2型糖尿病腎臟病變與血清膽紅素的關(guān)系研究

2013-04-20 03:22賈育梅趙永禎
中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2013年29期
關(guān)鍵詞:膽紅素腎小球腎臟

賈育梅,趙永禎,徐 援,姚 志

近年來(lái),隨著生活方式的改變和人口老齡化的加速,糖尿病的患病率越來(lái)越高,目前全世界共有2.5億糖尿病患者,20年后預(yù)計(jì)增加至3.8億。而我國(guó)20歲以上的人群中糖尿病男、女患病率分別為10.6%和8.8%,總體糖尿病患病率為9.7%[1]。糖尿病微血管病變是2型糖尿病的重要并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是目前糖尿病患者致死、致殘的主要原因[2]。糖尿病腎臟病變是最主要的糖尿病微血管病變之一,其所致的終末期腎衰竭發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。膽紅素作為一種抗氧化劑在糖尿病大血管病變中發(fā)揮的保護(hù)作用已逐漸被臨床所認(rèn)識(shí),但其在微血管病變?nèi)缣悄虿∧I臟病變中的作用報(bào)道較少。本研究旨在觀察膽紅素與糖尿病腎臟病變的關(guān)系,探討其發(fā)揮的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2010年8月—2012年6月北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者1 217例,其中男607例,女610例。2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),并除外脂肪肝等肝膽系統(tǒng)疾病、心肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病急性并發(fā)癥、原發(fā)性腎臟疾病、腎結(jié)石活動(dòng)期、尿毒癥行透析治療、感染及其他重大疾病者,無(wú)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等特殊用藥史。

1.2研究方法

1.2.1收集基本資料記錄患者的年齡、性別、病史等基本資料,測(cè)量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍和血壓,計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。在清晨空腹時(shí)以固定的體質(zhì)量計(jì)由專人測(cè)量所有受試者的身高、體質(zhì)量并計(jì)算BMI,BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。高血壓定義為血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa),或目前正使用降壓藥物。

1.2.2檢測(cè)生化指標(biāo)患者晚餐后禁食10~14 h,次日空腹采靜脈血,3 h內(nèi)分離血清,使用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)為DADE Dimonsion Rxl Max)檢測(cè)膽紅素水平,同時(shí)檢測(cè)血脂、肝功能、腎功能等其他生化指標(biāo)。使用日本TOSOH公司(型號(hào)為HLC-723GT)生產(chǎn)的儀器采用高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)尿微量清蛋白。根據(jù)MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)(Scr為血肌酐)。依據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)制定的2007 K/DOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床診療指南中對(duì)慢性腎臟疾病的分期將入選患者分為3組:A組(891例):eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1;B組(256例):60 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1,C組(70例):eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1。另根據(jù)8 h尿清蛋白排泄率(UAER)分為3組:a組(946例):UAER<20 μg/min;b組(193例):20 μg/min≤UAER<200 μg/min;c組(78例):UAER≥200 μg/min。對(duì)比分析各組血清膽紅素水平。

2 結(jié)果

2.1不同eGFR患者臨床指標(biāo)比較A、B、C 3組患者年齡、病程、總蛋白、清蛋白、三酰甘油(TG)、收縮壓水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中年齡、病程、TG、收縮壓B組與A組比較,C組與B組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);總蛋白水平A組低于B組和C組,清蛋白水平A組和B組高于C組(P<0.05,見表1)。

表1 不同eGFR患者臨床指標(biāo)比較

注:TC=總膽固醇,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,TG=三酰甘油,AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,F(xiàn)BG=空腹血糖,PBG=餐后血糖,HbA1c=糖化血紅蛋白,BMI=體質(zhì)指數(shù);與A組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05;與C組比較,▲P<0.05

2.2不同eGFR患者血清膽紅素水平比較A、B、C 3組患者血清膽紅素水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中A組高于B組(P=0.003),B組高于C組(P=0.015,見表2)。

2.3不同UAER患者血清膽紅素水平比較a、b、c 3組患者血清膽紅素水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中a組高于b組(P=0.023),b組高于c組(P=0.012,見表3)。

2.4eGFR影響因素分析在調(diào)整性別、年齡等因素后,以eGFR變化分組值為因變量(設(shè)A=1,B=2,C=3)進(jìn)行多因素有序Logistic回歸分析,結(jié)果顯示TG、膽紅素和病程均進(jìn)入方程(見表4)。

表2 不同eGFR水平患者血清膽紅素水平比較

注:與A組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

表3 不同UAER患者血清膽紅素水平比較

注:與A組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

表4 eGFR影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病腎臟病變是最主要的糖尿病微血管病變之一。20%~40%的1型糖尿病患者和不足20%的2型糖尿病患者會(huì)因糖尿病導(dǎo)致腎衰竭[2]。膽紅素作為血紅蛋白的代謝產(chǎn)物,其抗氧化作用的研究始于50多年前。Stocker等[3]首次論證了膽紅素具有抗氧化的作用,能對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成。最近研究顯示,非結(jié)合膽紅素(UCB)能產(chǎn)生很強(qiáng)的抗氧化活性,而輕度高膽紅素血癥可能有積極的影響[4]。膽紅素在參與維持體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡機(jī)制方面起到了重要作用,占機(jī)體總抗氧化能力的30%,其較已知的維生素C和維生素E等抗氧化劑能更有效地保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷[5]。膽紅素含有一個(gè)延伸共扼雙鍵體系和活化氫原子,能有效捕獲和清除氧自由基,阻止清蛋白結(jié)合脂肪酸的氧化[6]。膽紅素還可通過(guò)與谷胱甘肽產(chǎn)生協(xié)同作用,使兩者的抗氧化及細(xì)胞保護(hù)作用明顯增強(qiáng)[7]。據(jù)報(bào)道低膽紅素血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,較高的膽紅素水平可降低冠心病的發(fā)病率,這可能與膽紅素具有對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用有關(guān)[8-9],并且可能與膽紅素能夠通過(guò)抑制低密度脂蛋白的氧化和清除氧自由基來(lái)發(fā)揮作用有關(guān)[10-11]。膽紅素在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮作用的效果與不吸煙、收縮壓降低及HDL-C效果類似[12-13]。Novotny等[14]的薈萃分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,與之相關(guān)的危險(xiǎn)因素有血壓、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等[15-16]。本研究顯示B組年齡高于A組,病程長(zhǎng)于A組,TG水平高于A組,且C、B組間亦有差異。高脂血癥可以促進(jìn)系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,促進(jìn)腎小球硬化及腎衰竭的進(jìn)展,這與B組的eGFR高于A組,C組高于B組一致。尿清蛋白是診斷糖尿病腎病的重要指標(biāo),eGFR也能夠很好地反映腎臟功能狀態(tài)。本研究顯示不同eGFR及UAER患者的血清膽紅素水平間有差異。eGFR越低血清膽紅素水平越低,UAER越高血清膽紅素水平越低,且Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清膽紅素是eGFR的保護(hù)因素,即是2型糖尿病腎臟功能的保護(hù)因素,這與Fukui等[17]研究結(jié)果一致,提示血清膽紅素水平的下降可能在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,可能與體內(nèi)抗氧化能力的下降有關(guān)。有研究認(rèn)為,膽紅素水平下降后,糖尿病患者脂質(zhì)氧化增強(qiáng),LDL-C 及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL) 增多,ox-LDL能夠介導(dǎo)腎小球炎癥浸潤(rùn)、腎小球硬化以及動(dòng)脈硬化[18-19]。還有證據(jù)表明膽紅素能降低血清氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平[20]。因此,膽紅素對(duì)糖尿病腎臟病變發(fā)揮作用的機(jī)制可能與血清膽紅素抗氧化應(yīng)激與抗感染作用間接延緩了腎小球硬化和腎血管動(dòng)脈硬化有關(guān)。本研究Logistic回歸分析顯示血清TG水平是eGFR下降的危險(xiǎn)因素。2型糖尿病的病程中常伴有高三酰甘油血癥的發(fā)生,很多研究認(rèn)為TG與膽固醇在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。高三酰甘油血癥可造成腎臟的損傷,這主要與脂質(zhì)在腎小球內(nèi)的沉積、腎小球內(nèi)單核/ 巨噬細(xì)胞的聚集與活化以及TG對(duì)系膜細(xì)胞的作用有關(guān),脂質(zhì)在腎小球的沉積對(duì)系膜細(xì)胞的作用表現(xiàn)在經(jīng)受體介導(dǎo)攝入脂蛋白、細(xì)胞本身的增殖、產(chǎn)生活化氧分子以及系膜基質(zhì)的增加等。這些最終會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病患者腎功能的改變。

本研究重點(diǎn)著眼于血清膽紅素對(duì)腎小球率過(guò)濾的影響,是因?yàn)槟蛭⒘壳宓鞍诇y(cè)定可能會(huì)增加糖尿病腎病的誤診率。對(duì)于尿微量清蛋白水平正?;颊叩奶悄虿∧I臟病變程度通常被忽略或低估。現(xiàn)在已有研究表明典型糖尿病腎小球病的病理表現(xiàn)可以出現(xiàn)在尿清蛋白水平正常的糖尿病患者中。因此,2007年的慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南中提出使用糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)這一新概念來(lái)代替糖尿病腎病這一稱謂;使用糖尿病腎小球病(diabetic glomerularopathy)來(lái)定義經(jīng)病理證實(shí)的糖尿病腎臟病變。指南指出,臨床上診斷DKD時(shí)應(yīng)該綜合考慮eGFR和蛋白尿程度等多方面因素。本研究結(jié)果顯示無(wú)論是根據(jù)eGFR還是蛋白尿程度進(jìn)行分組,膽紅素水平均有差異,進(jìn)一步提示了膽紅素在糖尿病腎臟功能改變上發(fā)揮的作用。

對(duì)于2型糖尿病患者應(yīng)采用何種公式計(jì)算eGFR,目前尚存在爭(zhēng)議。C-G公式〔eGFR=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×0.85(女性)/Scr×72〕中eGFR與體質(zhì)量呈正比,而2型糖尿病患者多數(shù)伴有超重或肥胖,因此體質(zhì)量相關(guān)的偏移在C-G公式中是較為常見的,其在糖尿病患者中的適用性也因此受到質(zhì)疑。已有研究認(rèn)為C-G公式不適用于估算糖尿病患者的eGFR[21]。Rigalleau等[22]研究表明,MDRD公式〔eGFR=170×Scr-0.999×年齡-0.176×尿素氮-0.170×清蛋白0.318×0.762(女性)〕和C-G公式在估算2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過(guò)率方面均存在明顯不足,但相比而言,MDRD公式應(yīng)用于糖尿病人群時(shí)較C-G公式更為優(yōu)越。但血清尿素氮水平受多種因素影響,如高蛋白飲食、發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、消化道出血、肝功能受損等,故本研究選用簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算eGFR更為合適。

綜上所述,本研究證實(shí)了血清膽紅素與2型糖尿病腎臟病變存在密切關(guān)系,在其發(fā)病及功能改變方面起到保護(hù)作用,但目前仍存在許多問(wèn)題待解決,如能進(jìn)一步從基因改變上進(jìn)行發(fā)掘可能更能探究到本源。本研究?jī)H對(duì)參考范圍內(nèi)的膽紅素水平進(jìn)行討論,在病理狀態(tài)下膽紅素發(fā)揮何種作用尚不能確定,需要進(jìn)一步探討。

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