周 穎，蒙碧輝，梁杏歡，楊望榮

血管升壓素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)常伴發(fā)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如小細(xì)胞肺癌，部分也發(fā)生于肺外，而伴發(fā)于嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ONB)的SIADH則非常少見?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例ONB淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶伴發(fā)SIADH患者，并結(jié)合文獻(xiàn)討論其低鈉血癥的鑒別診斷和治療。

1　病例簡介

患者，男，22歲。主訴“左鼻腔腫物手術(shù)加放療后11個(gè)月，發(fā)現(xiàn)左頸部腫物并低鈉血癥1個(gè)月”，于2012-11-20入住本院。2012-01-21患者因“鼻出血”在外院住院檢查發(fā)現(xiàn)左鼻腔腫物，在鼻內(nèi)鏡下行腫物切除，術(shù)后病理診斷為ONB。同年2月份行鼻腔放射治療?；颊咴谕庠盒g(shù)前及術(shù)后多次查血電解質(zhì)均正常。1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)“左頸部腫物”再次入住外院診治。住院期間多次查血鈉、血氯均顯著降低，血鈉最低為 109.0 mmol/L(參考值136.0～145.0 mmol/L)，血氯為77.0 mmol/L(參考值98.0～108.0 mmol/L)。24 h尿鈉161.2 mmol/L。給予3%氯化鈉注射液靜脈滴注后血鈉上升至115.0 mmol/L，血氯82.0 mmol/L。無乏力、食欲不振、抽搐及口干、多飲、多尿。病后精神好，食欲正常，睡眠佳，體質(zhì)量無變化。入住本院后查體：體溫36.6 ℃，呼吸20次/min，脈搏78次/min，血壓130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。精神狀態(tài)佳，左頸部、左頜下分別可觸及6 cm×5 cm×3 cm、2 cm×1 cm×1 cm不規(guī)則腫物，質(zhì)地硬，邊界不清，無壓痛，活動(dòng)性差，其余淋巴結(jié)未捫及腫大。心、肺、腹部查體未見異常。下肢無水腫，四肢肌力ⅴ級，病理征未引出。24 h尿量1 500 ml。實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)血生化：鈉113.2 mmol/L(參考值137.0～147.0 mmol/L)，氯81.0 mmol/L(參考值99.0～110.0 mmol/L)，鉀4.0 mmol/L(參考值3.6～5.6 mmol/L)，尿素3.1 mmol/L(參考值2.9～8.0 mmol/L)，肌酐66 μmol/L(參考值59～104 μmol/L)；(2)腎上腺皮質(zhì)軸激素：8：00血皮質(zhì)醇321 nmol/L(參考值240～618 nmol/L)、8：00血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)14 ng/L(參考值5～55 ng/L)，臥位血醛固酮112.8 ng/L(參考值57.5～201.3 ng/L)；(3)甲狀腺軸激素：游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5.89 pmol/L(參考值3.60～6.00 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)13.55 pmol/L(參考值7.86～14.41 pmol/L)，促甲狀腺素(TSH)2.66 mU/L(參考值0.34～5.65 mU/L)；(4)性腺軸激素：血總睪酮6.18 μg/L(1.75～7.81 μg/L),促卵泡素(FSH)7.76 mU/ml(參考值1.27～19.26 mU/ml)，促黃體素(LH)2.72 mU/ml(參考值1.24～8.62 mU/ml)，催乳素(PRL)9.72 μg/L(2.64～13.13 μg/L)；(5)胸部X線片、心電圖、腹部B超未發(fā)現(xiàn)異常，外院顱腦MRI檢查未見顱內(nèi)占位病變。診斷：左鼻腔ONB左頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？SIADH并發(fā)嚴(yán)重低鈉血癥。外科會(huì)診建議糾正低鈉血癥后轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

治療：限水療法(800 ml/d)。限水次日血鈉升至118.4 mmol/L，氯83.0 mmol/L。第3～5天在限水基礎(chǔ)上每日加用氫化可的松100 mg靜脈滴注，同時(shí)給予3%氯化鈉注射液靜脈滴注(250 ml/d)。經(jīng)以上治療，患者血鈉升至129.7 mmol/L，氯92.9 mmol/L。因患者要擇期手術(shù)，出于安全考慮，外科醫(yī)師要求將患者的血鈉水平升至參考值。因而將上述治療方案中的氫化可的松替換為托伐普坦15 mg/d，共用藥7 d。同時(shí)停止靜脈滴注3%氯化鈉注射液。調(diào)整治療方案后患者次日血鈉升至134.0 mmol/L，第3天血鈉達(dá)140.3 mmol/L，并一直維持在參考值。用托伐普坦后每日尿量達(dá)6 000 ml左右，服藥第1天患者曾有一過性頭暈，血壓降至90/70 mm Hg，臥位休息后癥狀緩解，復(fù)測血壓為109/90 mm Hg。囑患者增加飲水量(5～6 L/d)，此后再無頭暈出現(xiàn)，血鈉也未因飲水量增多而再度下降?；颊咴趦?nèi)科住院16 d后轉(zhuǎn)外科行頸部腫物切除手術(shù)，轉(zhuǎn)科后不再使用上述任何藥物，也未刻意限水，血鈉一直正常，安全度過圍術(shù)期。術(shù)后第3天查血鈉為142.6 mmol/L，尿量約5 000 ml/d，尿比重1.015；術(shù)后第10天血鈉為142.0 mmol/L，尿量約2 000 ml/d，尿比重1.015，血壓平穩(wěn)在120/70 mm Hg左右?；颊邿o口干、頭暈、乏力等不適。頸部腫物術(shù)后病理報(bào)告為：左側(cè)頸部淋巴結(jié)病理改變符合ONB轉(zhuǎn)移(見圖1)。現(xiàn)患者已轉(zhuǎn)放療科準(zhǔn)備放療，繼續(xù)隨訪中。

圖1病理檢查示小圓形或短梭形深染的瘤細(xì)胞呈小葉狀分布(HE染色,×20)

Figure1Pathological image shows little round or short spindle hyperchromat tumor cells are distributed as lobules

2　討論

ONB是一種少見的惡性腫瘤。最早由Berger等于1924年報(bào)道，目前全球文獻(xiàn)報(bào)道約1 000多例，占全部鼻腔惡性腫瘤的3%～5%[1-2]，男女發(fā)病無性別差異[3]。發(fā)病的2個(gè)高峰年齡分別為20～30歲及50～60歲。發(fā)病部位一般位于嗅黏膜分布區(qū)，即鼻腔頂部、篩板、上鼻甲及鼻中隔的上部，也有報(bào)道本病可發(fā)生于嗅黏膜異位部位，如鼻腔下側(cè)、上頜竇和篩竇[4]。

2.1ONB的診斷目前，ONB的診斷主要依靠組織形態(tài)學(xué)，一般分化較好的ONB通過光鏡觀察即可做出診斷，而分化較差者則需要借助免疫組織化學(xué)或透射電鏡觀察，進(jìn)一步與其他小圓細(xì)胞惡性腫瘤如胚胎性橫紋肌肉瘤、鼻腔鼻竇未分化癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等鑒別[5-6]。ONB的生物學(xué)行為由低度惡性到高度侵襲性不等，據(jù)報(bào)道有的患者在確診后6個(gè)月內(nèi)迅速死亡，也有經(jīng)手術(shù)及放療后24年仍存活者[7]。ONB的生存率各家報(bào)道不一，其5年總生存率為41.0%～68.4%，10年總生存率為45.3%～52.0%?？梢?，ONB患者的預(yù)后不容樂觀。ONB多為高度侵襲性，常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位是頸部，發(fā)生率可達(dá)17%～33%[2,4，8-9]。ONB也可經(jīng)血道播散遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為10%～40%[10]，常見部位為肺、腦、骨等。出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后不良，常在短時(shí)間內(nèi)死亡。

2.2SIADHONB引起SIADH極為罕見，目前國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報(bào)道。臨床上，SIADH的核心問題是低鈉血癥，后者的臨床意義不僅在于低鈉血癥本身所引起的一系列臨床表現(xiàn)需要臨床醫(yī)生關(guān)注，而且低鈉血癥雖然可因ONB的有效治療而迅速恢復(fù)，但一旦疾病復(fù)發(fā)，低鈉血癥可再發(fā)。因此，對伴有低鈉血癥的ONB患者，應(yīng)重視并動(dòng)態(tài)觀察血鈉的變化，以協(xié)助判斷疾病是否復(fù)發(fā)。

SIADH又稱血管升壓素(ADH)失比例性分泌過多，可見于垂體后葉分泌過多、垂體以外ADH分泌過多以及外源性藥物促使ADH作用過強(qiáng)3大類。任何原因引起ADH分泌或釋放過多，ADH/ACTH比例失調(diào)都會(huì)出現(xiàn)腎小管保鈉排鉀功能下降，水重吸收增加而產(chǎn)生低鈉血癥。這種稀釋性低鈉血癥即SIADH。其主要臨床特征包括：血漿滲透壓下降及不相稱的尿比重增高；無水腫或脫水表現(xiàn)；腎上腺功能、甲狀腺功能和腎功能均正常；低鈉血癥；血漿ADH水平升高。

引起SIADH的常見病因?yàn)槟[瘤性和非腫瘤性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、肺部疾病、外傷、藥物等。有多種腫瘤，如支氣管肺癌、胰腺癌、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、胸腺癌、十二指腸癌、膀胱癌、前列腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤(淋巴肉瘤、霍奇金病)等均可引起SIADH，以上腫瘤組織實(shí)質(zhì)細(xì)胞可以分泌ADH及其運(yùn)載蛋白-神經(jīng)垂體后葉素-Ⅱ分泌到血液中，進(jìn)而引起低鈉血癥[11]。引起SIADH最常見的惡性腫瘤為小細(xì)胞肺癌。ONB合并SIADH的患者目前全球報(bào)道僅數(shù)10例。已有文獻(xiàn)證實(shí)ONB瘤組織能表達(dá)ADH[12]，這是此病引起SIADH的直接證據(jù)。

2.3SIADH所致低鈉血癥的治療理論上講，SIADH最有效的治療是去除病因。臨床上，對危及或潛在威脅生命的嚴(yán)重低鈉血癥常需要采取緊急措施。一般而言，對輕度低鈉血癥首先應(yīng)嚴(yán)格限制水分?jǐn)z入，控制在800～1 000 ml/d以內(nèi)，同時(shí)記錄24 h出入量，使每日入量少于出量。因?yàn)榛颊邫C(jī)體并不是真正缺鈉，所以輕癥患者只要限水就可取得滿意療效，切勿盲目補(bǔ)鈉。高鹽飲食抑制ACTH-腎上腺皮質(zhì)軸，進(jìn)而興奮垂體后葉，刺激ADH釋放，故補(bǔ)鈉可能適得其反。已有嚴(yán)重水中毒癥狀者，可使用呋塞米或依他尼酸(髓袢利尿劑排水多于排鈉)[11]。對于急性嚴(yán)重患者(血鈉<120.0 mmol/L)，伴有意識(shí)障礙、抽搐等神經(jīng)癥狀時(shí)應(yīng)補(bǔ)充3%氯化鈉注射液，但注意糾正血鈉速度不可過快，按每小時(shí)提高0.5 mmol/L，先將血鈉水平提高到120.0～125.0 mmol/L為宜。臨床需要注意的是，對于慢性低鈉血癥患者(持續(xù)2～5 d以上)如果癥狀輕微，表明大腦已適應(yīng)這種低滲狀態(tài)。由于細(xì)胞內(nèi)外建立了新的滲透平衡，若短期內(nèi)將血清鈉糾正到正常水平則將打破這種平衡，其結(jié)果是細(xì)胞外液變?yōu)椤案邼B”而細(xì)胞內(nèi)液仍為“低滲”的狀態(tài)，最終引起腦細(xì)胞脫水，嚴(yán)重者將出現(xiàn)中央腦橋脫髓鞘病變，造成患者神經(jīng)功能缺失(構(gòu)音障礙、緘默、吞咽困難、嗜睡、情感改變、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作)、殘疾甚至昏迷、死亡。因此，補(bǔ)鈉的量和速度都應(yīng)把握“適度”，并定期監(jiān)測血清鈉[13]。氟氫可的松有很好的潴鈉作用，但國內(nèi)難以買到該藥。劑量可從0.1～0.3 mg/d開始，根據(jù)血鈉水平調(diào)整，可配合呋塞米及氯化鈉注射液靜脈滴注治療[11]。

SIADH引起低鈉血癥的根本原因是ADH(又稱精氨酸血管加壓素，AVP)對腎小管的過度作用，目前已開發(fā)出多種對抗AVP作用的藥物。腎小管有3型AVP受體，即V1、V2和V3。其中V2受體在腎臟集合管水平表達(dá)，調(diào)節(jié)AVP的抗利尿作用。托伐普坦為V2受體拮抗劑[14-15]，2009年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。該藥排水作用的同時(shí)并不增加電解質(zhì)排泄，因其有直接對抗血漿AVP對腎集合管的作用，可以減少腎集合管水的通透性，增加自由水的排泄，而不影響其他電解質(zhì)平衡，可以正常化或改善低鈉血癥。臨床主要用于低鈉血癥、心力衰竭患者的治療?？诜蟹テ仗鼓芨纳苹颊甙Y狀，且其低鈉血癥恢復(fù)正常，尿量增加，因此減少了限制患者的液體量。

2.4本例患者特點(diǎn)本例患者為慢性低滲性低鈉血癥，雖然為嚴(yán)重的低鈉血癥，但其并無任何臨床癥狀。臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果排除了垂體前葉功能低下(腎上腺皮質(zhì)軸、甲狀腺軸、性腺軸3條軸的激素水平均正常，表明垂體前葉功能正常)、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所引起低鈉血癥，而且其腎功能(血尿素及肌酐水平正常)正常，符合SIADH的臨床特征。患者首次診斷“左鼻腔ONB”時(shí)并無低鈉血癥，原發(fā)腫瘤經(jīng)手術(shù)切除并放療后時(shí)隔11個(gè)月，在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶(左頸部及左頜下淋巴結(jié))時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥，實(shí)屬少見。只可惜未能進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)染色證實(shí)是否存在AVP的表達(dá)。由于患者頭頸部曾經(jīng)歷過放療，有可能損傷甲狀腺及垂體前葉而引起低鈉血癥，但住院過程中經(jīng)反復(fù)檢查相應(yīng)的激素水平均正常，排除了這種可能性。住院期間先后進(jìn)行顱腦、胸、腹部影像學(xué)(B超、CT或MRI)等檢查，排除了其他可能引起SIADH的疾病。因此本例患者的低鈉血癥考慮為ONB轉(zhuǎn)移病灶(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)所引起的SIADH導(dǎo)致。病灶切除并放療后隨訪1個(gè)月，未用任何潴鈉藥物，正常飲食，血鈉還一直維持在參考值，說明治療有效，進(jìn)一步證實(shí)了低鈉血癥與ONB轉(zhuǎn)移灶之間的因果關(guān)系。目前還不清楚患者的低鈉血癥為何未出現(xiàn)在原發(fā)病灶手術(shù)治療之前，卻在發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶后出現(xiàn)。

對本例嚴(yán)重低鈉血癥的治療有以下體會(huì)：(1)首先要鑒別患者體內(nèi)是真正缺鈉還是稀釋性低鈉血癥，前者屬于低滲性失水，血容量不足，而后者血容量正常，臨床無脫水表現(xiàn)；(2)SIADH是引起低鈉血癥的常見原因。對一時(shí)找不到病因的無癥狀、頑固性低鈉血癥患者，需動(dòng)態(tài)、密切觀察，以期發(fā)現(xiàn)潛在的疾病，尤其是惡性腫瘤；(3)無臨床癥狀的慢性、嚴(yán)重低鈉血癥，最初糾正低鈉血癥的目標(biāo)值宜設(shè)定在120.0～125.0 mmol/L，提升血鈉速度也不宜過快，每小時(shí)不超過0.5～1.0 mmol/L，前24 h不超過12.0 mmol/L，前48 h不超過18.0 mmol/L；(4)對SIADH所引起的低鈉血癥，限水?dāng)z入即可得到較好的療效，是長期和主要的治療措施，其目的是產(chǎn)生負(fù)性水平衡。但患者依從性常較差，而且單純限水有時(shí)難以滿足臨床的特殊要求。因此，臨床上需要進(jìn)一步提升血鈉時(shí)，可選用AVP V2受體拮抗劑——托伐普坦。該藥從腎臟排泄游離水非?？烨腋咝?，首次用藥即可使24 h尿量達(dá)3～4 L以上，血鈉將于短期內(nèi)上升到較高水平，同時(shí)不增加其他電解質(zhì)的排泄。因此，不會(huì)引起低血鉀。因托伐普坦上市時(shí)間尚短，臨床經(jīng)驗(yàn)有限，使用時(shí)應(yīng)個(gè)體化，謹(jǐn)防血鈉上升過快和(或)因排尿過多引起虛脫。筆者建議從小劑量開始，如7.5 mg/d或15.0 mg隔日1次。根據(jù)需要進(jìn)一步調(diào)整，同時(shí)不需要患者過度限水，并密切監(jiān)測血壓變化；(5)文獻(xiàn)報(bào)道，以SIADH為表現(xiàn)的ONB復(fù)發(fā)，經(jīng)腫瘤切除后可逆轉(zhuǎn)低鈉血癥[16]。鑒于此，對ONB并發(fā)的無臨床癥狀的慢性低鈉血癥，可否不經(jīng)內(nèi)科糾正低鈉血癥而直接進(jìn)行外科手術(shù)或放療，值得臨床進(jìn)一步探討。

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