張立剛　黃桂林

【摘要】頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響口腔鱗癌患者預(yù)后的主要因素之一。目前對(duì)口腔鱗癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要采用“術(shù)前誘導(dǎo)化療—手術(shù)（±缺損立即修復(fù)）—放療—生物治療”綜合治療手段，但由于手術(shù)、放化療不同程度的存在創(chuàng)傷、毒副作用較大的缺陷而難以達(dá)到滿意的效果，探索對(duì)口腔鱗癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者高效低毒的治療方法一直是國(guó)內(nèi)外治療口腔鱗癌的課題之一。隨著癌周毛細(xì)淋巴管獨(dú)特的解剖生理特點(diǎn)的深入研究和藥劑學(xué)、生物材料學(xué)的發(fā)展，目前一些國(guó)內(nèi)外學(xué)者將大分子物質(zhì)載負(fù)抗癌藥物，制備成具有淋巴靶向性的抗癌納米緩釋制劑，通過靶動(dòng)脈灌注和癌周局部注射的方式，藥物被淋巴細(xì)胞吞噬，通過淋巴液的引流至淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，通過藥物的緩釋特性達(dá)到對(duì)癌巢長(zhǎng)效靶向化療，實(shí)現(xiàn)原發(fā)灶和淋巴結(jié)化療的目的。該方法極大的提高了口腔鱗癌的治療效果且毒副作用小，是一種極具有發(fā)展前景的新型治療模式。本文對(duì)口腔鱗癌淋巴化療的機(jī)理及其應(yīng)用現(xiàn)狀作了總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】口腔癌；抗癌納米緩釋制劑；淋巴化療

【中圖分類號(hào)】R246.83【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）09-294-02

1口腔癌的發(fā)病率、轉(zhuǎn)移及生存率現(xiàn)狀

惡性腫瘤對(duì)人類健康的危害居各類疾病之前列，且發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。頭頸部惡性腫瘤是世界上第五大最常見的惡性腫瘤 [1]。口腔癌約占全身惡性腫瘤的5%，其中，90%以上的患者為來源于上皮組織的鱗狀細(xì)胞癌（SCCA）。近年來口腔癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡也趨于年輕化[2，3，4，5，6，7]，在美國(guó)，2011年大約有36，000人被診斷為口腔癌或口咽癌，其中舌癌最常見。

目前口腔頜面-頭頸部腫瘤的臨床診治理念是“多學(xué)科綜合序列治療（disciplinary combined sequential therapy）”。邱尉六院士提出口腔鱗癌應(yīng)采取“術(shù)前誘導(dǎo)化療—手術(shù)（±缺損立即修復(fù)）—放療—生物治療”為好，在對(duì)晚期頭頸部惡性腫瘤的放化療治療中，發(fā)現(xiàn)先用誘導(dǎo)化療繼之以同期放化療療效最佳[8]。對(duì)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶公認(rèn)治療是行手術(shù)兼以放療和全身化療的綜合治療[9，10，11，12]。

口腔SCCA主要是指發(fā)生于口腔粘膜的鱗狀細(xì)胞癌，具有較強(qiáng)的局部侵襲性，并好發(fā)區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，總體5 年生存率在50%～60%，以舌癌生存率最低。盡管首次采取了合理的治療手段，包括原發(fā)灶根治手術(shù)，區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)等治療，口腔SCCA復(fù)發(fā)率仍在25%-48%。而影響生存率的主要原因是局部復(fù)發(fā)和淋巴道轉(zhuǎn)移。其中，淋巴管滲透轉(zhuǎn)移最為多見，是手術(shù)治療不徹底，術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。常規(guī)病理檢查發(fā)現(xiàn)口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 14%～39.9%，其中，舌癌和頰癌其頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高達(dá)38%以上，對(duì)CN0患者頸部淋巴結(jié)行連續(xù)切片加免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其有20%-30%的存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加并且5年生存率從82%下降至53%[13]。Jayson研究也發(fā)現(xiàn)口腔癌一旦發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率將下降50%，若發(fā)生對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者淋巴結(jié)包膜外侵犯其5年生存率再下降50%[14，15]。

2口腔癌周毛細(xì)淋巴管、血管與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

國(guó)內(nèi)四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院的溫玉明教授對(duì)口腔癌周毛細(xì)淋巴管進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)：口腔內(nèi)頰、舌正常組織內(nèi)毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間存在許多20nm-100nm的間隙，一旦發(fā)生頰癌或舌癌，其可在錨絲的牽引下癌周毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間間隙擴(kuò)大到300nm-5000nm，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其毛細(xì)淋巴管單位面數(shù)密度（Nv）、體積密度（Vv）和長(zhǎng)度（Lv）均顯著擴(kuò)增[16，17]。國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[18，19，20]：惡性腫瘤原發(fā)灶內(nèi)存在無(wú)功能淋巴管，癌周存在著大量毛細(xì)淋巴管，隨著癌巢發(fā)展，其內(nèi)癌細(xì)胞通過釋放一些誘導(dǎo)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF-C）可以誘導(dǎo)癌周組織內(nèi)毛細(xì)淋巴管新生，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)這些誘導(dǎo)因子也可以促使一些暫時(shí)處于無(wú)功能狀態(tài)塌陷的毛細(xì)淋巴管重新開放。誘導(dǎo)新生或重新開放的淋巴管它們存在一些共同特征：淋巴管壁缺乏基底膜或基底膜不完整，管壁較薄，僅由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，缺乏周細(xì)胞，且內(nèi)皮細(xì)胞排列松散，細(xì)胞間連接松弛，存在一些放的間隙。內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間通過錨絲連接起來，伴隨著癌癥的發(fā)展，癌周圍組織內(nèi)壓力不斷升高，錨絲所受的牽張力不斷增加，在牽引力的作用下淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙進(jìn)一步開放。另外毛細(xì)淋巴管腔內(nèi)壓力低于組織間壓，促使一些大分子物質(zhì)或微?？梢酝ㄟ^內(nèi)皮細(xì)胞間隙或其被吞噬和胞飲作用引入淋巴管內(nèi)。癌組織及周圍也存在著大量新生的毛細(xì)血管，其通透性處于“滲漏狀態(tài)”。同時(shí)，加之語(yǔ)言、咀嚼和表情等功能使口腔諸器官的頻繁運(yùn)動(dòng)，因而口腔癌極易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

癌細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)定居在淋巴結(jié)后，其轉(zhuǎn)歸取決于癌細(xì)胞的生物學(xué)特性、機(jī)體的免疫狀態(tài)及宿主器官微環(huán)境，存在3種不同結(jié)果轉(zhuǎn)歸：（1）癌細(xì)胞擴(kuò)增形成大的轉(zhuǎn)移瘤；（2）癌細(xì)胞被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除；（3）癌細(xì)胞暫時(shí)進(jìn)入G0期，待環(huán)境適宜時(shí)，再增生形成大的轉(zhuǎn)移瘤。目前對(duì)頸淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢測(cè)主要采用病理標(biāo)本染色連續(xù)切片法（SSS-HE）、免疫組織化學(xué)染色（IHC）等對(duì)微轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)具有較高的敏感性和特異性?，F(xiàn)在惡性腫瘤微轉(zhuǎn)移檢查技術(shù)發(fā)在常規(guī)病理檢查下無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的口腔-頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者其頸淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移率為17% - 40%，患者一旦發(fā)生微轉(zhuǎn)移其生存率顯著低于無(wú)微轉(zhuǎn)移者[9，21]。

3抗癌納米緩釋劑行口腔癌淋巴化療

3.1 淋巴化療： 癌細(xì)胞淋巴道轉(zhuǎn)移在早期即可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)內(nèi)，再通過淋巴管的側(cè)枝循環(huán)進(jìn)入非所屬的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)離原發(fā)灶的淋巴結(jié)形成跳躍式轉(zhuǎn)移。目前口腔癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各種常規(guī)治療方法存在不足，手術(shù)切除存在不能完整切除微細(xì)小淋巴結(jié)和淋巴管，殘留的淋巴液中有可能存有潛在癌細(xì)胞，可導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；放射治療頸部轉(zhuǎn)移灶敏感性低于原發(fā)灶因而不能達(dá)到根治的目的，且存在難以治療的放射性頜骨骨髓炎等并發(fā)癥；全身化學(xué)藥物治療由于常規(guī)劑型化療藥物不易被轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)中，導(dǎo)致治療效果較差，且全身副反應(yīng)較重[9]。

由于癌腫周圍大量開放的毛細(xì)淋巴管，有研究報(bào)道：癌細(xì)胞對(duì)納米微粒的通透性比正常細(xì)胞增加10倍以上[22，23]。有學(xué)者提出利用大分子物質(zhì)和顆粒將她們作為載體與化療藥物結(jié)婚共同構(gòu)成淋巴靶向給藥系統(tǒng)（drug delivery system for lymphatic targeting），將化療藥物定向?qū)霅盒阅[瘤淋巴系統(tǒng)達(dá)到治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的目的，即“淋巴化療”或稱“藥物性淋巴結(jié)清掃（Medicinal Lymph Node Dissection）”， Nishioka 等[24]也認(rèn)為淋巴化療的主要目的是通過局部注射攜帶藥物的載體，使藥物在區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)聚集以提高抗癌效果，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。其基本思想是：將分子量較小的抗癌藥物通過物理吸附、包裹或化學(xué)方法與大分子或顆粒物質(zhì)結(jié)合，使其具有親淋巴特性；利用淋巴組織具有吞噬、轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)的特征，借助惡性腫瘤周圍存在著大量毛細(xì)淋巴管且缺乏基底膜或基底膜不完整的毛細(xì)淋巴管，其內(nèi)皮細(xì)胞之間錨合開放連接存在開放間隙，選擇性的進(jìn)入淋巴管內(nèi)并引流至區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)，達(dá)到有針對(duì)性地長(zhǎng)時(shí)間作用于淋巴轉(zhuǎn)移灶的目的。

3.2 淋巴靶向給藥系統(tǒng)-抗癌納米緩釋劑

3.2.1 納米藥物載體的類型： 1976年，Birrenback等[25]首先提出了納米粒的概念；一般0.1～100nm為納米尺度空間，100～1000nm為亞微米體系，而在藥物傳輸系統(tǒng)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸界定在1～1000nm[26]。1979年Couvrenr等[27]將納米粒進(jìn)行抗癌藥物載體的研究。一般將其分為常規(guī)納米粒子和隱形納米粒子。常規(guī)納米粒子直徑大小為1-100nm，表面疏水性，容易被肝臟、脾臟、肺和淋巴組織等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte syetem，MPS）攝取，此類納米粒子MPS系統(tǒng)的腫瘤化療有顯著作用；隱形納米粒子一般直徑在10nm以下，用親水性材料對(duì)常規(guī)納米粒子表面修飾，表現(xiàn)為親水性，抵制與血漿蛋白的結(jié)合，避免被MPS識(shí)別吞噬，在血液循環(huán)系統(tǒng)中可維持較長(zhǎng)半衰期，能夠直接作用于MPS之外的大多數(shù)腫瘤。

4.2.2 抗癌納米靶向系統(tǒng)靶向性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 目前納米靶向給藥系統(tǒng)靶向性評(píng)價(jià)指標(biāo)[28，29]：①靶向指數(shù)（TI）：指給予載藥納米微粒和游離藥物后，靶器官在各時(shí)間點(diǎn)藥物濃度比；②選擇性指數(shù)（SI）：指給予載藥納米微粒后，各時(shí)間點(diǎn)靶器官藥物濃度與血液中藥物濃度之比；③靶向效率（TE）：指給予載藥納米微粒后，靶器官與各非靶器官的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）比；④相對(duì)靶向效率（RTE）指給予載藥納米微粒和游離藥物后，各器官AUC比。當(dāng)以上各值大于1時(shí)，表明該納米靶向給藥系統(tǒng)對(duì)靶器官有靶向性，其值越大，靶向性越強(qiáng)。

目前常用藥物載體有脂質(zhì)體、硫酸葡聚糖乳劑、環(huán)糊精、活性炭和微球，所涉及的抗腫瘤藥物包括：紫杉醇、5-氟尿嘧啶，阿霉素，甲氨喋呤、米托蒽醌，放線菌素D，阿克拉霉素，長(zhǎng)春胺，順鉑和碳鉑等[30]，目前紫杉醇脂質(zhì)體和阿霉素脂質(zhì)體已在國(guó)內(nèi)外上市。藥物與納米粒結(jié)合制成抗癌納米粒在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)抑制率，與游離藥物相比，有的可以提高療效50%以上[31，32，33]。

3.3口腔癌淋巴化療

3.3.1 淋巴管內(nèi)注射抗癌藥物： 20世紀(jì)60年代Tarrats A嘗試將抗癌藥物直接注射于淋巴管內(nèi)，通過淋巴液引流以達(dá)到治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的目的[34]，但由于抗癌藥物其水溶性極易滲透到周圍組織，從而能到達(dá)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)的藥物劑量極少，再加上口腔癌的淋巴管尋找困難、操作復(fù)雜，直接管內(nèi)注射抗癌藥物很難用于口腔癌的淋巴治療。

3.3.2 癌周局部（黏膜下）注射親淋巴抗癌藥物： 隨后發(fā)展將抗癌藥物納注射在惡性腫瘤的周圍組織。癌周組組內(nèi)毛細(xì)淋巴管開放的特性促使載有抗癌藥物的大分子載體容易被淋巴管所攝取并參與淋巴液的引流及循環(huán)，首站一般是引流至區(qū)域淋巴結(jié)。至20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)通過將抗癌藥物親載到親淋巴載體上，利用其攜載抗癌藥物至轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)。國(guó)外淋巴化療研究多集中在乳腺癌、胃腸癌、肝癌等的癌周局部注射，證實(shí)提高了局部區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)的藥物濃度并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、降低血液中藥物濃度，同時(shí)避免了肝臟對(duì)藥物的“首過效應(yīng)”，減少毒性。有學(xué)者將負(fù)載紫杉醇的膨脹納米粒行乳腺癌淋巴化療預(yù)防淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[35]。溫玉明教授合成制備了一些親淋巴抗癌藥物：葫蘆素BE聚乳酸納米系統(tǒng)、活性碳粒-卡鉑系統(tǒng)、右旋糖酐-絲裂霉素系統(tǒng)、活性碳納米-平陽(yáng)霉素系統(tǒng)[16，17，36]，楊凱教授通過在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，證實(shí)了口腔癌淋巴化療的可行性和有效性[28，37，38，39]。但腫瘤周局部注射抗癌藥存在藥物劑量有限、操作繁瑣、對(duì)腫瘤周圍組織的機(jī)械刺激還可能引起癌細(xì)胞的血道和種植轉(zhuǎn)移。而且，癌周黏膜下注射不能同時(shí)對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行有效的化療。

3.3.3 靶動(dòng)脈灌注抗癌納米緩釋劑： 口腔癌治療的關(guān)鍵是如何控制腫瘤的原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，國(guó)內(nèi)黃桂林、胡小華等對(duì)口腔癌持續(xù)性動(dòng)脈灌注新輔助化療發(fā)現(xiàn)：持續(xù)性灌注化療使原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)縮小，通過病理檢查發(fā)現(xiàn)大量腫瘤細(xì)胞壞死，多次化療的療效優(yōu)于單次化療，提高了腫瘤的完全緩解率，提出靶動(dòng)脈灌注化療可同時(shí)對(duì)口腔癌原發(fā)灶和區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的癌細(xì)胞進(jìn)行有效的殺滅，有利于手術(shù)的完整切除[40]。邱尉六院士對(duì)口腔頜面鱗癌術(shù)前輔助化療臨床統(tǒng)計(jì)提出對(duì)術(shù)前化療有效的患者，新輔助化療可較大提高遠(yuǎn)期生存率[41]。宋明、李新青等研究術(shù)前誘導(dǎo)化療提高了原發(fā)灶控制率，相對(duì)延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期，改善并提高中、晚期舌癌患者的生存質(zhì)量[42，43]。一些學(xué)者提出靶動(dòng)脈灌注納米緩釋劑行淋巴化療，國(guó)外學(xué)者利用順鉑的新型緩釋輸送系統(tǒng)在cT3N0M0舌癌患者前哨淋巴結(jié)內(nèi)隱匿性轉(zhuǎn)移的癌巢行淋巴靶向化療證明是可行的；對(duì)舌癌的患者（cT3N2bM0）行動(dòng)脈灌注化療發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度的2倍多，且每一枚轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)內(nèi)均檢測(cè)的細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)舌癌患者的淋巴化療，提出動(dòng)脈灌注保存了口腔器官和治療癌癥時(shí)也控制頸部轉(zhuǎn)移[44]。同樣采用動(dòng)脈內(nèi)灌注對(duì)口腔癌N3患者熱化療取得了良好的組織病理學(xué)效應(yīng)和控制率[45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分臨床觀察證實(shí)靶動(dòng)脈灌注抗癌藥行口腔癌化療，可以達(dá)到淋巴化療的目的。根據(jù)癌周血管通透性，血管內(nèi)給藥對(duì)納米粒徑大小有一定的要求，一般允許400nm-600nm以內(nèi)的納米微粒通過。

4問題與展望

但目前用于臨床的抗癌納米緩釋劑型還比較少，很多還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚需解決許多問題：1）制備一定粒徑、粒形的抗癌納米微粒，提高包封率和穩(wěn)定性；2）改善其表面特征（如免疫原性、電荷特性），攜帶單克隆抗體，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，增強(qiáng)其主動(dòng)靶向性；3）進(jìn)一步深化研究制備針對(duì)不同部位腫瘤表型的抗癌微粒提高靶向效率、在一定緩釋時(shí)間內(nèi)釋放有效治療濃度的抗癌藥物；4）開發(fā)新劑型，改進(jìn)化療方案，實(shí)現(xiàn)化療個(gè)體化，研究化療致腫瘤細(xì)胞壞死機(jī)理；5）降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化生產(chǎn)步驟，大規(guī)模生產(chǎn)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和材料學(xué)的發(fā)展，納米技術(shù)、生物技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)已被公認(rèn)為是推動(dòng)當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的三大支柱動(dòng)力。在未來發(fā)展中開發(fā)安全有效的淋巴化療制劑是研究方向之一?？谇话┝馨桶邢蚧熥鳛槟[瘤化療的一個(gè)新的組成部分，以其給藥途徑多、對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)選擇性高、療效好、毒副作用低的特點(diǎn)，具有明顯的優(yōu)越性和廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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