李連瓊

【摘要】目的：總結(jié)化療在宮頸癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展。方法：查閱和整理宮頸癌治療中應(yīng)用化療的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果與結(jié)論：隨著化療在宮頸癌治療中的不斷拓展，目前化療主要應(yīng)用在新輔助化療、同步放化療、術(shù)后補(bǔ)充化療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療四個(gè)方面。目前順鉑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合紫杉醇、順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵凳枪J(rèn)的有效的聯(lián)合化療方案。宮頸癌的治療以綜合性治療為主，治療方案的制定需要個(gè)性化評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】宮頸癌；化療；應(yīng)用進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R737.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）08-250-03

2008年統(tǒng)計(jì)資料顯示：宮頸癌是女性第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居?jì)D科惡性腫瘤發(fā)病率首位，死亡率居第二位，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢(shì)^[1]。目前宮頸癌的治療以手術(shù)、化療、放療的綜合性治療為主，其中化療是宮頸癌的重要治療手段，目前化療方式包括：新輔助化療、同步放化療、術(shù)后補(bǔ)充化療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的化療等。本文就化療在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1化療藥物及方案

宮頸癌常用化療藥物包括：紫杉類藥物（紫杉醇、多西他賽）、鉑類藥物（順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑）、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、5-氟尿嘧啶等。其中順鉑被證明是對(duì)宮頸癌復(fù)發(fā)最有效的單藥。宮頸癌的化療方案經(jīng)歷了單藥到聯(lián)合用藥的轉(zhuǎn)變。21世紀(jì)以前，BVP方案（順鉑 +長(zhǎng)春新堿+博萊霉素）、FP方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）、VP方案（長(zhǎng)春新堿+順鉑）、BIP方案（博萊霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑）、MEP方案（順鉑+依托泊苷+絲裂霉素）是常用的化療方案。順鉑為主的化療方案，1999年由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦，成為宮頸癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著紫杉醇類藥物的問(wèn)世，紫杉醇單藥和聯(lián)合用藥也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效化療方案。2009年美國(guó)婦科腫瘤聯(lián)盟（Gynecologic Oncology Group GOG）204號(hào)試驗(yàn)對(duì)比了不同化療方案對(duì)反復(fù)或持續(xù)性的宮頸癌IVB期治療的療效，數(shù)據(jù)顯示PC（順鉑+紫杉醇）、VC（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）、GC（吉西他濱+順鉑）、TC（拓?fù)涮婵?順鉑）方案中，PC反應(yīng)率最高，為29.1%，且在PFS（無(wú)瘤生存率）、OS（總生存期）、RR（有效率）上優(yōu)于另外三種化療方案^[2]。TP方案（鉑類藥物+紫杉醇類藥物）自此被認(rèn)為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效化療方案。繼而TP方案廣泛應(yīng)用于宮頸癌化療中。目前順鉑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合紫杉醇、順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵凳枪J(rèn)的有效的聯(lián)合化療方案。

2化療方式

2.1新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapyNACT）是由File等首次提出的，針對(duì)局部晚期宮頸癌（Locally advanced cervical cancer，LACC）（主要包括宮頸局部腫瘤直徑≥4 cm的IB2～I(xiàn)IB期）和組織分化差（病理分級(jí)Ⅲ級(jí)或以上）、或特殊病理類型（宮頸腺鱗癌、黏液性腺癌、小細(xì)胞癌等特殊類型）在手術(shù)前或放療前先行2～3個(gè)療程化療的治療方法。新輔助化療分為術(shù)前新輔助化療和放療前新輔助化療兩種。

2.1.1術(shù)前新輔助

（1）術(shù)前NACT的概念和意義：術(shù)前NACT的優(yōu)點(diǎn)在于：①減小腫瘤體積，改善宮旁浸潤(rùn)，降低臨床分期，提高手術(shù)完整切除率；②降低腫瘤細(xì)胞活力，減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移；③消除亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)；④手術(shù)治療前腫瘤血管床保存完好，化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用最有效，且通過(guò)術(shù)前化療療效可觀察腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，為患者的后續(xù)治療提供依據(jù)^[3]。

（2）術(shù)前NACT的化療療效：術(shù)前NACT能使腫瘤體積減少，軟化宮旁組織，為根治性手術(shù)創(chuàng)造條件。BVP方案、VP方案、BIP方案、FP方案、MEP方案對(duì)LACC（IB2-IIB期）化療的臨床有效率報(bào)道不一，其總體有效率為65.0%-90.3%^[4-7]，手術(shù)完整切除率高達(dá)90%。而TP方案因其耐受性好，總體有效率為73.1%～95.0%^[8]，故廣泛應(yīng)用于術(shù)前新輔助化療。He CM等^[9]最新研究顯示TP方案（紫杉醇+順鉑）對(duì)LACC（IB2-IIB期）有效率為90.32%，完全緩解率為30.65%，根治手術(shù)切除率為90.3%。

術(shù)前NACT能縮小瘤體，軟化宮旁，提高手術(shù)切除率，但是對(duì)間質(zhì)侵潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、切緣陽(yáng)性的影響卻報(bào)道不一。有研究顯示術(shù)前NACT較單純手術(shù)治療者能降低宮頸深部間質(zhì)浸潤(rùn)率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁轉(zhuǎn)移率、切緣陽(yáng)性率和淋巴脈管浸潤(rùn)^[10]。然而，一些研究結(jié)論與之相反^[11]。有研究顯示術(shù)前NACT能有效降低手術(shù)切緣陽(yáng)性率和宮頸深肌層浸潤(rùn)^[12]，但并不能降低淋巴脈管浸潤(rùn)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移^[13]，也有研究報(bào)道宮頸深部間質(zhì)浸潤(rùn)的發(fā)生率也沒(méi)有明顯差異^[14]，但是對(duì)術(shù)前NACT化療反應(yīng)組較無(wú)反應(yīng)組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（和宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)超過(guò)二分之一者均有明顯差異^[12]。最新研究顯示新輔助化療不能減少前哨淋巴結(jié)總體的陽(yáng)性率，但能降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率^[15]。

（3）術(shù)前NACT的應(yīng)用：術(shù)前NACT主要應(yīng)用在年輕LACC初治患者，經(jīng)NACT后瘤體明顯縮小，宮旁軟化者。理想的新輔助化療能提高手術(shù)完整切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，從而降低宮頸癌復(fù)發(fā)。Toita T等^[16]研究顯示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤大小、臨床反應(yīng)和殘余腫瘤大小中只有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)重要的危險(xiǎn)因素。Xiong Y等^[4]也得出類似的結(jié)論，NACT反應(yīng)率高者較無(wú)反應(yīng)者，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低（12.8%比38.1%）。需要強(qiáng)調(diào)的是術(shù)前行 NACT的患者， 若兩個(gè)療程后腫瘤對(duì)化療無(wú)反應(yīng)者或反應(yīng)小者，應(yīng)立即轉(zhuǎn)放療以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)^[17]。

2.1.2 放療前新輔助化療。

（1）放療前NACT的意義：理論上，放療前行新輔助化療可以為放療增敏。鉑類藥物能夠與腫瘤細(xì)胞DNA鏈間及鏈內(nèi)形成交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，破壞DNA的正常結(jié)構(gòu)，阻礙復(fù)制功能；紫杉醇類藥物屬于雙萜類化合物，它能促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管，從而使細(xì)胞有絲分裂停止在對(duì)放療敏感的G2/M期，妨礙細(xì)胞復(fù)制。

（2）放療前NACT的療效：放療前新輔助化療的療效并不確定。一項(xiàng)Meta分析回顧性比較了18項(xiàng)隨機(jī)的臨床試驗(yàn)（化療方案均以順鉑為主要化療藥物），結(jié)果并不支持放療前NACT，并且得出NACT化療周期>14d，不僅不能提高生存率，反而會(huì)降低患者生存率的結(jié)論^[18]。Tzioras S等^[19]對(duì)晚期（Ⅲ～Ⅳ期）宮頸癌患者新輔助化療聯(lián)合放療與單純放療的Meta分析（包括22個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)，3878例患者）指出，放療前NACT與單純放療比較未顯示出優(yōu)越性。

（3）放療前NACT的應(yīng)用：放療前NACT的應(yīng)用是存在爭(zhēng)議的。NACT的主要缺點(diǎn)在于：可能延誤有效治療時(shí)機(jī)；可能導(dǎo)致對(duì)放療的交叉耐藥；可能引起放療耐藥癌細(xì)胞的形成。雖然腫瘤在化療后可縮小，但化療后可出現(xiàn)腫瘤的再增殖，特別是化療周期和藥物劑量并不理想時(shí)，瘤體的大小可能恢復(fù)到原來(lái)體積，而且可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療或放療的敏感性降低，反而降低放療療效^[20]。綜上所述，到目前為止臨床上仍然不主張放療前行NACT。

2.2同步放化療（concurrent chemoradiotherapy CCRT）

2.2.1CCRT的概念和意義

CCRT是指同時(shí)接受化療及放射線治療，相互作用，加強(qiáng)治療效果。原因在于化療藥物能使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性加強(qiáng)，為放療增敏，同時(shí)避免了放療前行化療產(chǎn)生的對(duì)放療的交叉耐藥。

2.2.2CCRT的療效

1999年，宮頸癌同步放化療的5個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：放療同期配合以順鉑（cisplatin DDP）為主的化療能使宮頸癌生存率提高30%～50%。據(jù)此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comrehensive Cancer Network NCCN）強(qiáng)烈建議對(duì)于應(yīng)用放射治療的宮頸癌患者應(yīng)同期配合以DDP為主的化療。但是Green JA等^[21]分析表明：同期放化療能提高I～I(xiàn)I期宮頸癌患者的生存率 ，但并未改善Ⅲ期及以上患者的預(yù)后。而另一項(xiàng)研究也對(duì)比了同步放化療與單純放療在晚期宮頸癌的應(yīng)用，結(jié)果顯示中位數(shù)為21.5個(gè)月的隨訪中，同步放化療較單純放療在復(fù)發(fā)率、無(wú)進(jìn)展生存率、總生存期上并無(wú)顯著差異^[22]。但是英國(guó)癌癥研究中心放射科比較了晚期宮頸癌根治性放療和同步放化療兩種方法：總的5年生存率為56%；根治性放療和同步放化療5年生存率分別為44%和55%；根治性放療的5年總生存率為59%（IB期），44%（IIB期）和24%（IIIB期），同步放化療的5年總生存率為65%（IB期），61%（IIB期）和44%（IIIB期）。結(jié)果顯示同步放化療能更有利于改善生存，且并沒(méi)有明顯增加合并癥^[23]。

2.2.3同步放化療的應(yīng)用

對(duì)于初治的局部晚期宮頸惡性腫瘤，NCCN推薦采用順鉑單藥、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療。目前，同步放化療已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。NCCN還建議通過(guò)影像學(xué)檢查、細(xì)針穿刺活檢或腹膜外/腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)，了解淋巴結(jié)（包括盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）是否轉(zhuǎn)移。如淋巴結(jié)陰性，則行盆腔化療+含順鉑的同步化療+近距離放療；如盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性但腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性，則考慮行盆腔化療+含順鉑的同步化療+近距離放療+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)化療或淋巴結(jié)可能陽(yáng)性；如盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性且腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性，建議行延伸葉放療+含順鉑的同步化療+近距離放療。

2.3 術(shù)后化療

2.3.1術(shù)后化療的意義

婦科腫瘤聯(lián)盟（Gynecologic Oncology Group GOG）認(rèn)為宮頸惡性腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素包括：宮頸深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑>4cm。對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)以上高危因素者，術(shù)后補(bǔ)充化療可以降低腫瘤細(xì)胞的活力，消除亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)，從而避免根治性術(shù)后補(bǔ)充放射治療引起的腸梗阻等并發(fā)癥，也保留了CCRT作為隨訪期間盆腔復(fù)發(fā)后的治療的方案。

2.3.2術(shù)后化療的療效

補(bǔ)充治療有化療和放療兩種。Hosaka M等^[24]對(duì)比了根治性手術(shù)后，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)因素人群補(bǔ)充化療（紫杉醇/順鉑）或放療，共125例手術(shù)病人納入研究，化療放療49例，化療32例，化療組顯著提高生存率（P=0.02），但3年無(wú)病生存率兩組（p =0.23）沒(méi)有顯著差異，TP組32例復(fù)發(fā)（21.9%），RT組49例（32.7%）， RT組和TP組復(fù)發(fā)后生存時(shí)間的中位數(shù)為8.5個(gè)月，12.0個(gè)月。術(shù)后腸梗阻RT組大于TP組（P= 0.01）。 Matsumura M等^[25]對(duì)46例IB2-IIB期患者實(shí)行術(shù)前術(shù)后共六個(gè)周期化療，除了在復(fù)發(fā)的情況下，不使用放射治療，在中位數(shù)為38.8個(gè)月的隨訪期間，共有3例盆腔復(fù)發(fā)，2年和3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為91.2%和86.1%。結(jié)果表明： NACT聯(lián)合根治性手術(shù)加術(shù)后化療，避免了術(shù)后放療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，值得推廣。

2.3.3術(shù)后化療的應(yīng)用

以往認(rèn)為，由于廣泛子宮切除術(shù)及盆腔淋巴清掃術(shù)后盆腔血管大部分已結(jié)扎， 局部血供明顯減少，化療藥物的局部濃度明顯降低， 所以不把術(shù)后化療作為宮頸癌術(shù)后的主要治療方法^[26]。NCCN建議CCRT為術(shù)后輔助治療的首選。但并沒(méi)有明確證據(jù)表明術(shù)后行放射治療對(duì)生存是有利的^[27]。而多項(xiàng)結(jié)果表明，術(shù)后補(bǔ)充化療避免了補(bǔ)充CCRT可能會(huì)引起嚴(yán)重的下肢淋巴水腫，腸梗阻或其他顯著的晚期毒性，僅把CCRT作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移采取的治療手段。

2.4 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療

2.4.1復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療的意義

宮頸癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療是一大難題，常常無(wú)法采取手術(shù)治療，化療成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要治療手段。TP方案（紫杉醇/順鉑）是目前婦科腫瘤學(xué)組（GOG）所推薦的對(duì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的化療方案^[2]。

2.4.2復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療的療效

GOG169號(hào)研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇用藥方案，而GOG179號(hào)研究了拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑化療方案，GOG169和GOG179的反應(yīng)率分別為（37%比26%），無(wú)進(jìn)展生存期（4.8個(gè)月比4.6個(gè)月）和總生存期（9.7個(gè)月比9.2個(gè)月）。進(jìn)一步證實(shí)PC（順鉑+紫杉醇）對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移宮頸癌的有效治療。TP方案目前正在研究的是紫杉醇/多西紫杉醇+卡鉑/奈達(dá)鉑/奧沙利鉑。Hisamatsu T等^[28]研究對(duì)復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌，紫杉醇卡鉑化療反應(yīng)良好，顯示了60.7%的反應(yīng)率，化療有效者中位無(wú)進(jìn)展生存期為20個(gè)月。Yin MZ等^[29]對(duì)比了奈達(dá)鉑和紫杉醇（NP）和順鉑+紫杉醇（PC）對(duì)復(fù)發(fā)性腫瘤的治療，NP和PC的整體回應(yīng)率分別為80.77%和68.24%，5年DFS率分別為83.11%和67.28%，5年OS率分別為81.54%和92.88%，有統(tǒng)計(jì)差異。Dennis YK等[30]對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌，紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑完全反應(yīng)率22%，平均無(wú)進(jìn)展生存期是21周，平均總生存期為52周。

2.4.3復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤化療的應(yīng)用

TP方案（鉑類藥物+紫杉醇類藥物）是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或持續(xù)性宮頸癌的推薦化療方案。NCCN建議對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌采用單用順鉑、卡鉑、紫杉醇或聯(lián)合用藥方案。目前順鉑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合紫杉醇、順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵凳枪J(rèn)的有效的聯(lián)合化療方案。新藥的研究也取得進(jìn)展，最近日本發(fā)表了一項(xiàng)口服依托泊苷聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的多中心研究結(jié)果30例患者參加，有效率為16.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.5和9.7個(gè)月^[31]。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

宮頸癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，有效的化療能提高治愈率，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率，改善患者生活質(zhì)量。宮頸癌治療方案的制定需個(gè)體化評(píng)估。對(duì)于早期宮頸癌以手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后情況決定是否需要補(bǔ)充化療或補(bǔ)充放化療，有高危因素者可選擇補(bǔ)充化療，既減輕術(shù)后并發(fā)癥，也可提高患者生存質(zhì)量，而把同步放化療作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療手段；對(duì)于晚期宮頸癌，首選同步放化療，但是對(duì)于年輕的局部晚期宮頸癌患者，也可以選擇術(shù)前新輔助化療，以期有效縮小瘤體，提高手術(shù)切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改善患者生存率；對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，應(yīng)采用敏感的化療治療方案，有放療指針者可配合同步放化療治療。化療在宮頸癌中目前應(yīng)用廣泛，需結(jié)合患者病情制定個(gè)體化方案。

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