潘富偉等

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎是中老年常見病，屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”的范疇。中醫(yī)學(xué)對其病因病機(jī)有深刻的認(rèn)識，但對其辨證分型有著不同的觀點(diǎn)，因此在治療上也有不同的觀點(diǎn)。筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于該病證型分型尚無統(tǒng)一的國際、國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，不利于中醫(yī)對該病的治療。因此，筆者通過回顧古籍及文獻(xiàn)將關(guān)于該病的中醫(yī)證型分布規(guī)律作此綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；中醫(yī)證型；影像學(xué)；病理學(xué)；基因蛋白組學(xué)；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）又稱退行性膝關(guān)節(jié)炎，是一種常見的以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的膝關(guān)節(jié)疾病，以膝關(guān)節(jié)活動受限、疼痛、彈響及畸形或關(guān)節(jié)內(nèi)游離體形成為主要的臨床表現(xiàn)，在病理上可有軟骨的退變、磨損以及喪失，進(jìn)而軟骨下骨硬化、囊性變，關(guān)節(jié)邊緣出現(xiàn)唇樣增生及滑膜不同程度的炎癥病變。據(jù)統(tǒng)計，KOA多見于中老年人，男、女患病率分別為24.70%和54.60%，并且該病致殘率較高[1-2]。近年來，隨著人口老齡化加劇和體重普遍增加現(xiàn)象的出現(xiàn)，KOA的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，并在臨床上越來越受到重視[3]。

1 中醫(yī)對KOA病因病機(jī)的認(rèn)識

KOA屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”的范疇。中醫(yī)學(xué)無膝骨關(guān)節(jié)炎這一病名，但記載了對該病類似癥狀的描述、病因病機(jī)的認(rèn)識及診療經(jīng)驗(yàn)。《素問》曰：“骨痹，病在腎，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！薄鹅`樞》曰：“骨痹，關(guān)節(jié)疼痛不用，關(guān)節(jié)拘攣，步履艱難，骨節(jié)沉重，活動不利。”閱讀古代文獻(xiàn)，《內(nèi)經(jīng)》對KOA病因病機(jī)已有非常精辟的記載，并且通過歷代醫(yī)家臨床實(shí)踐總結(jié)中不斷得到提高。石印玉教授總結(jié)KOA病因病機(jī)時，指出本病是“本痿標(biāo)痹、痹痿并存”，此觀點(diǎn)正體現(xiàn)了此病“本虛標(biāo)實(shí)”這一本質(zhì)的病機(jī)特點(diǎn)[4]。近年來，在古代醫(yī)家對該病病因病機(jī)研究的基礎(chǔ)上，一批學(xué)者在繼承祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)思想以及借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的基礎(chǔ)上對KOA的病因病機(jī)有了更加深入的認(rèn)識，提出了“瘀血說”“腎虛說”“風(fēng)寒濕痹說”等多種的病因病機(jī)學(xué)說[5-10]。

2 KOA的中醫(yī)辨證分型概況

中醫(yī)藥管理局發(fā)行的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，將該病證型分為腎虛髓虧、瘀血阻滯、陽虛寒凝3類。這種分類方法相對比較簡單，臨床上被廣泛采用，但是在辨證分型中將瘀血阻滯作為獨(dú)立證型，不能體現(xiàn)該病“本虛標(biāo)實(shí)”這一特點(diǎn)。2002年國家中醫(yī)藥管理局組織發(fā)行的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將KOA分為3大證型：肝腎不足、筋脈瘀滯型，脾腎兩虛、濕注骨節(jié)型，肝腎虧虛、痰瘀交阻型。關(guān)于本病的中醫(yī)證候分型還沒有一致的見解，主要是根據(jù)該病“本虛標(biāo)實(shí)”這一特點(diǎn)進(jìn)行辨證分型。

2.1 KOA的病性辨證分型 病性是指該病病理改變的性質(zhì)，也是該病病理變化的本質(zhì)。因?yàn)椴⌒允且鸺膊〉哪撤N證候的本質(zhì)性原因，所以也有人稱病性為“病因”，含有審癥求因之意。它決定著疾病性質(zhì)及其各階段的證型特點(diǎn)，是中醫(yī)辨證中重要的內(nèi)容，是對某種疾病一定階段的整體反應(yīng)的概括，也是對疾病過程中邪正盛衰關(guān)系的綜合認(rèn)識[11]。

因此，以劉向前[12]為代表按不同病因?qū)⒃摬∽C型分為寒濕阻絡(luò)、腎虛髓虧、氣滯血瘀、濕熱痹阻4種。通過對該病期刊文獻(xiàn)研究，提出瘀、外濕、風(fēng)、寒、腎虛是常見病因；而氣滯血瘀證、腎虛髓虧證以及肝腎虧虛證是常見證型[13]。何峰等[14]通過對200例KOA患者的辨證治療，認(rèn)為該病大致分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證以及肝腎虧虛證3種證型。婁玉鈐[15]則主張該病應(yīng)按傷筋癥、節(jié)粘癥、傷節(jié)癥辨證分型。楊錦華等[16]報道了624 例病例原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腎虛、血瘀是該病的基本辨證要素，并提出了主要的中醫(yī)證型，有肝脾腎虛、血瘀證，肝陰腎陽虛、血瘀證，肝腎陰虛、血瘀證，腎陽虛、血瘀寒濕證4種證型。姚共和等[17]從另一個側(cè)面指出寒濕阻絡(luò)證、瘀阻脈絡(luò)證、肝腎陰虛證、腎陽虛證為其常見的證型。劉志豪等[18]根據(jù)KOA中醫(yī)病名、病因、病機(jī)、證候特點(diǎn)，提出肝腎虧虛、筋骨不強(qiáng)是KOA發(fā)病的病理基礎(chǔ)，而“寒”“濕”“熱”“虛”“瘀”所致筋骨瘀滯為基本病因，從癥狀得出寒濕、血瘀、濕熱、腎陽虛、腎陰虛、肝陰虛、痰濁、脾虛、風(fēng)等9種辨證要素，提出肝腎陰虛、氣滯血瘀、陽虛寒凝、濕熱郁結(jié)等主要中醫(yī)證型。

2.2 KOA的分期辨證分型 近年來，部分學(xué)者根據(jù)該病的病程等發(fā)病規(guī)律，按照中醫(yī)“同病異治”這一治療原則進(jìn)行分期辨證。如朱金華等[19]根據(jù)該病的臨床癥狀、體征及X線表現(xiàn)等將其分為早期、中期、晚期3期辨證，認(rèn)為早期病機(jī)主要是因腎氣漸虛，精氣血不足，髓海失充填，筋骨失于濡養(yǎng)，故膝關(guān)節(jié)隱隱作痛；中期乃因肝腎、氣血進(jìn)一步虧虛，并受風(fēng)、寒、濕邪侵襲，導(dǎo)致筋絡(luò)關(guān)節(jié)痹阻不通，故膝關(guān)節(jié)疼痛重著、屈伸障礙、且遇寒痛增、得熱稍減，該期多屬于肝腎虧虛、寒濕痹阻型；后期主要因肝腎虧損日久，氣血不和，痰瘀凝滯經(jīng)絡(luò)， 正虛邪戀進(jìn)而傷筋骨，致使筋傷骨損，表現(xiàn)膝關(guān)節(jié)持續(xù)性刺痛、痛點(diǎn)固定、并伴關(guān)節(jié)畸形、屈伸活動不利。陳成亮等[20]也主張該病分期辨證治療。談瑩瑩等[21]指出，早期多屬寒濕痹阻型，中期多是痰瘀痹阻型，后期則兩者兼顧，補(bǔ)肝腎、壯筋骨、祛風(fēng)濕、通經(jīng)活絡(luò)為大法。

2.3 KOA的八綱辨證分型 八綱是從各種具體的證候的個體中總結(jié)、抽象出來的帶有普遍規(guī)律的共性，它反映了祖國醫(yī)學(xué)辨證思維的特點(diǎn)。八綱辨證即從表、里、寒、熱、虛、實(shí)、陰、陽八綱來對疾病的病位、病勢、虛實(shí)等進(jìn)行分析辨別的辨證方法，是中醫(yī)各種辨證的總綱。戴七一等[22]研究了KOA患者有關(guān)癥狀與臨床辨證分型的關(guān)系，把該病分為虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜。實(shí)證主要有濕熱阻絡(luò)型、寒濕阻絡(luò)型、瘀血阻絡(luò)型，虛證主要是肝腎兩虛型以及虛實(shí)夾雜的混合型。李康[23]認(rèn)為KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，致病之本為肝腎虧虛，精血不足，致使筋骨失養(yǎng)；其標(biāo)為風(fēng)寒濕痹阻，致使脈絡(luò)不通。進(jìn)而將該病分為2證5型，即實(shí)證：寒濕痹阻型、濕熱阻絡(luò)型、血瘀阻絡(luò)型。虛證：精血虧虛型、肝腎虧虛型。鄧運(yùn)明[24]將本病分為風(fēng)寒濕痹型、氣滯血瘀型的實(shí)證以及肝腎虧虛型的虛證，并提出分別以蠲痹通絡(luò)湯、活血舒筋湯、養(yǎng)筋壯骨湯加減治療，在臨床上取得了滿意的療效。

2.4 其 他 中醫(yī)的辨證方法還有六經(jīng)筋辨證、六經(jīng)辨證、三焦辨證、衛(wèi)氣營血辨證等多種辨證方法，但都以八綱辨證為基礎(chǔ)。尤其是六經(jīng)辨證法，它將外感疾病的演變情況根據(jù)疾病的證候?qū)傩?，以陰陽為總綱分為2大類證。近年來，以黃旭東、李峰等[25-26]為代表將本病按六筋經(jīng)辨證分為足太陽經(jīng)筋型、足陽明經(jīng)筋型、足三陰經(jīng)筋型和足少陽經(jīng)筋型。

3 KOA中醫(yī)證型與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，醫(yī)家對本病的病因病機(jī)有了更加清楚的認(rèn)識，一部分醫(yī)家對KOA的中醫(yī)證候分布規(guī)律及其分型與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢查指標(biāo)（如影像檢查、病理、血清物等）之間的某些聯(lián)系進(jìn)行了一些研究。

3.1 中醫(yī)證型與影像學(xué)的相關(guān)性 隨著影像學(xué)的迅速發(fā)展，其在疾病診斷中發(fā)揮了不可替代的作用，尤其在KOA的診斷中更是不可缺少。并且該病的中醫(yī)證型分布與影像學(xué)有一定的相關(guān)性。金立昆等[27]

通過對骨科門診78 例（108 膝）KOA患者的分析認(rèn)為，該病中醫(yī)辨證分型為肝腎不足、筋脈瘀滯型，脾腎兩虛、濕注骨節(jié)型，肝腎虧虛、痰瘀交阻型

3種證型。并探索了KOA中醫(yī)證型與X線表現(xiàn)之間的關(guān)系，認(rèn)為該病的中醫(yī)證型分布規(guī)律與放射學(xué)表現(xiàn)有一定相關(guān)性，提出在脛骨髁間骨贅、外側(cè)髕骨骨贅方面，表現(xiàn)為脾腎兩虛、濕注骨節(jié)證最為嚴(yán)重，肝腎不足、筋脈瘀滯證其次，肝腎虧虛、痰瘀交阻證最輕，并進(jìn)一步指出骨贅形成可以明顯作為脾腎兩虛型與濕注骨節(jié)型的辨證依據(jù)之一。戴七一等[28]研究KOA的中醫(yī)證型與X線特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，混合型膝關(guān)節(jié)間隙變窄最多，肝腎兩虛型、瘀血阻絡(luò)型次之，濕熱阻絡(luò)型、寒濕阻絡(luò)型則最為少見，此型多見于內(nèi)側(cè)區(qū)間隙變窄。孫鋼[29]通過對該病中醫(yī)分型與X線的研究，提出KOA分為風(fēng)濕型、寒濕型與肝腎虧虛型3型，并提出“骨痹”辨證分型與影像學(xué)表現(xiàn)有相似之處。謝國平[30]提出該病中醫(yī)證型分布中肝腎不足、筋脈瘀滯型較為多見，體重指數(shù)、身體肥胖情況、職業(yè)特點(diǎn)、關(guān)節(jié)液的顏色與KOA中醫(yī)證型無明顯相關(guān)性，并指出在X線分級方面，脾腎兩虛、濕注骨節(jié)型和肝腎不足、筋脈瘀滯型多見于Ⅰ級和Ⅱ級，肝腎虧虛型、痰瘀交阻型則多見于Ⅲ級、Ⅳ級，肝腎不足、筋脈瘀滯型及脾腎兩虛、濕注骨節(jié)型X線分級較肝腎虧虛、痰瘀交阻型癥狀較輕。

3.2 中醫(yī)證型與病理分型的相關(guān)性 目前一部分學(xué)者認(rèn)為KOA中醫(yī)證型與病理之間有一定相關(guān)性。鄭素明等[31]通過對該病患者進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡技術(shù)治療，并通過觀察其關(guān)節(jié)鏡下的病理表現(xiàn)，提出瘀血阻滯型的骨贅、關(guān)節(jié)積液情況比較嚴(yán)重，而腎虛髓虧型則以軟骨退變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，此結(jié)果與該病“本虛標(biāo)實(shí)”的發(fā)病機(jī)制相符合。陳文通[32]提出該病瘀血阻滯型患者可見游離體形成，并有較少的骨贅形成，而關(guān)節(jié)軟骨的退變絕大多數(shù)為Ⅳ度，滑膜增生以

I度為主。

3.3 中醫(yī)證型與基因蛋白組學(xué)相關(guān)性的研究 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年來部分學(xué)者探討基因蛋白等現(xiàn)代檢查指標(biāo)與該病證型的相關(guān)性，試圖為其辨證提供依據(jù)。謝國平[30]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中MMP-1/TIMP-1、

MMP-3/TIMP-l與膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型有一定相關(guān)性，可作為KOA肝腎虧虛、痰瘀交阻型的參考指標(biāo)，為中醫(yī)辨證分型提供客觀依據(jù)。劉淵等[33]

提出在證型研究中，風(fēng)寒濕痹型患者體內(nèi)的CTX-Ⅱ低于氣滯血瘀型和肝腎虧虛型的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；然而COMP的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），從而顯示CTX-Ⅱ和COMP有可能為中醫(yī)微觀辨證提供客觀依據(jù)。

4 討 論

由于KOA患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且早期表現(xiàn)不典型，給中醫(yī)辨證分型帶來了不小的困難，造成了目前 KOA 的中醫(yī)辨證不規(guī)范，以至于缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)，且臨床分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。目前關(guān)于KOA的中醫(yī)證型分類只是流于一般的釋病、立法及用藥說理等，且頻頻涉及臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)等，并沒有體現(xiàn)病理實(shí)質(zhì)。同時存在著不同的觀點(diǎn)，分析其原因可能與醫(yī)者根據(jù)個人的臨床經(jīng)驗(yàn)提出了自己的中醫(yī)證型分類法導(dǎo)致中醫(yī)辨證分型比較混亂有關(guān)。其次，中醫(yī)辨證分型受觀察者主觀因素的影響，可導(dǎo)致硏究結(jié)果的不一致。因此，使用規(guī)范、統(tǒng)一、充分反映疾病本質(zhì)的中醫(yī)證型分類法是研究中醫(yī)“證”的關(guān)鍵點(diǎn)，所得的結(jié)果才有可比性。最后，探討KOA的中醫(yī)證型分布規(guī)律以及與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查相關(guān)性方面研究的文章不多，目前還沒有詳細(xì)的論述。在探索兩者結(jié)合的道路上，我們的目標(biāo)是尋求一些定性、定量的客觀性指標(biāo)，把合理的中醫(yī)辨證體系更加豐富化，進(jìn)而制訂統(tǒng)一的辨證分型。而不是把其轉(zhuǎn)化為別的體系，甚至納入到西醫(yī)體系。

5 參考文獻(xiàn)

[1]胡蘊(yùn)玉. 現(xiàn)代骨科基礎(chǔ)與臨床[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2006： 312.

[2]Minicuci N，Noale M，Bardage C，et al. Cross-national determinants of quality of life from six longitudinal studies on aging：the CLESA project[J]. Aging Clin Exp Res，2003，15（3）：187-202.

[3]Higgs R. Osteoarthritis： Concentrated efforts to detect early OA[J].Nat Rev Rheumatol，2010，6（11）：616.

[4]龐堅，石印玉，曹月龍，等.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)觀的再認(rèn)識[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，25（1）：30-32.

[5]黃飛，劉建國，崔豫寶.膝骨關(guān)節(jié)炎的治療體會[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11（12）：80-81.

[6]覃劍，程維，羅錕，等.瘀血痹片治療血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（8）：1570-1572.

[7]劉向前，姚共和，楊少鋒，等.624例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)分析[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，25（5）：57-59.

[8]薛樹軍，徐長青.補(bǔ)腎活血湯加減配合中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎48例[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2011，31（3）：31-32.

[9]李冰，張曦.膝骨關(guān)節(jié)炎從腎虛血瘀論治[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，27（4）：88.

[10]楊健松，胡栢均，伍中慶.骨關(guān)節(jié)炎補(bǔ)腎方對肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中PGE2、NO的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2011，9（4）：32-33.

[11]朱文峰. 中醫(yī)診斷學(xué)[M].北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2011： 998-1008.

[12]劉向前，姚共和，李建斌，等.膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)住院病歷中醫(yī)證型診斷回顧性分析[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，24（5）：30-33.

[13]劉向前，姚共和，盧敏，等.膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎期刊文獻(xiàn)病機(jī)因子與證候類型分析[J].江蘇中醫(yī)藥，2005，26（10）：63-64.

[14]何峰，侯建華.膝五針結(jié)合中醫(yī)辨證治療老年膝骨關(guān)節(jié)炎200例[J].河南中醫(yī)，2011，31（11）：1282-1283.

[15]婁玉鈐.中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：227-231.

[16]楊錦華，曹惠英，馮仲鍇，等.原發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查[J].中醫(yī)正骨，2005，17（7）：19-22.

[17]姚共和，劉向前.膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎基本證型及其分布特點(diǎn)的研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23（9）：1553-1554.

[18]劉志豪，盧敏，肖學(xué)鋒，等.長沙市膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型分布調(diào)查研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2010，18（8）：44-47.

[19]朱金華，康一凡，鮑自立，等.分期綜合序貫療法治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎[J].四川中醫(yī)，2010，28（10）：114-116.

[20]陳成亮，宋樹春，鄒士平.膝骨關(guān)節(jié)炎的分期治療[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2010，8（21）：151-152.

[21]談瑩瑩，汪悅.中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎述要[J].吉林中醫(yī)藥，2010，30（2）：183-184.

[22]戴七一，楊澤賢，歐國建.膝骨關(guān)節(jié)炎的辨證分型與疼痛的關(guān)系[J].中醫(yī)正骨，2010，22（2）：9-10.

[23]李康.早期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)76例治療小結(jié)[J].中醫(yī)正骨，1998，10（4）：42.

[24]王力，龔淑芳.鄧運(yùn)明辨治膝骨關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)[J].江西中醫(yī)藥，2010，41（11）：15-16.

[25]周文泉，李詳國.實(shí)用中醫(yī)老年病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：130.

[26]吳林生，金嫣莉.膝痛[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：348.

[27]金立昆，張國忠，唐可，等.膝骨關(guān)節(jié)炎不同中醫(yī)證型在X線表現(xiàn)上的差異性研究[J].中國骨傷，2010，23（12）：906-909.

[28]戴七一，張坤賜，陳秋順，等.膝關(guān)節(jié)骨痹的分型與X線影像關(guān)系的臨床研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2007，15（7）：28-30.

[29]孫鋼.中西醫(yī)結(jié)合對骨痹辨證分型的影像學(xué)分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，3（5）：177.

[30]謝國平.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與關(guān)節(jié)液中MMPs TIMP-1等指標(biāo)的相關(guān)性研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012：18-29.

[31]鄭素明，關(guān)俊輝.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與其關(guān)節(jié)鏡下表現(xiàn)關(guān)系的臨床研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，29（4）：41-44.

[32]陳文通.瘀血阻滯型膝骨關(guān)節(jié)炎與其關(guān)節(jié)鏡下病理改變及細(xì)胞因子相關(guān)性的研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2010：1-32.

[33]劉淵.膝骨關(guān)節(jié)炎病證特征及與CTX-Ⅱ和COMP的相關(guān)性研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011：3-26.