陳浙麗 沈鑫華 潘新根 陳小鄖 李建華 浙江省湖州市第三人民醫(yī)院 湖州 313000

蘭光華 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科

·論 著·

老年人輕度認(rèn)知功能損害特征研究1年隨訪

陳浙麗 沈鑫華 潘新根 陳小鄖 李建華 浙江省湖州市第三人民醫(yī)院 湖州 313000

蘭光華 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科

目的：探討老年人輕度認(rèn)知功能損害的特征及變化特點。方法：以輕度認(rèn)知功能損害組（MCI組）31例、正常老年人（NC組）31名為研究對象，觀察基線、12個月時老年抑郁量表（GDS）、簡易智能狀態(tài)檢查（MMSE）、數(shù)字廣度測驗（digit span task）、連線測驗A、B（TMT-A、TMT-B)結(jié)果；基線時檢測載脂蛋白E（ApoE）4基因型，分析ApoEε4基因型對認(rèn)知功能的影響。結(jié)果：MCI組12個月時MMSE（25.29±1.58）分較基線（26.13±0.89）分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）?；€時MCI組與NC組比較，順背分別為（6.42±1.21）個、（8.35±1.02）個，倒背分別為（4.16±1.00）個、（6.68±1.19）個，總數(shù)分別為（10.58±1.52）個、（15.03±1.62）個，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。12個月時MCI組和NC組比較，順背分別為（6.10±0.87）個、（8.23±0.96）個，倒背分別為（4.00±0.93）個、（6.55±1.21）個，總數(shù)分別為（10.10±1.25）個、（14.77±1.50）個，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。基線時MCI組與NC組比較，TMT-A分別為（76.71±16.57）秒、（54.42±16.00）秒，TMT-B分別為（197.84±50.03）秒、（85.32±27.19）秒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。12個月時MCI組與NC組比較，TMT-A（78.32± 11.67）秒、TMT-B（211.71±38.64）秒，TMT-A（52.00±15.26）秒、TMT-B（81.94±21.10）秒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。MCI組和NC組間攜帶基因ApoEε4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：數(shù)字廣度測驗、連線測驗?zāi)茌^好地區(qū)分MCI和NC，可能對AD的早期診斷比較敏感。

老年人輕度認(rèn)知功能損害 神經(jīng)心理測驗 ApoEε4

輕度認(rèn)知功能損害（MCI）是介于正常衰老與癡呆之間的認(rèn)知功能缺損狀態(tài)，表現(xiàn)在記憶力減退與年齡不相稱，但沒有達到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。MCI患者是癡呆特別是阿爾茨海默?。ˋD）的高危人群，發(fā)現(xiàn)其進展為AD早期認(rèn)知功能的特征性改變對于實現(xiàn)AD發(fā)病的早期預(yù)測極具臨床適用價值。本研究以31例MCI患者和31名正常對照為研究對象，以神經(jīng)心理學(xué)的方法和對ApoE基因分型的分析，隨訪1年評價其認(rèn)知功能損害的變化特點，

1 臨床資料

1.1 一般資料 輕度認(rèn)知功能損害組（MCI組）共入組31例，男13例，女18例，平均年齡（69.35±7.29）歲，受教育時間（8.91±4.21）年。正常老年人群組（NC組）共入組31名，男13名，女18名，平均年齡（68.23±8.59）歲，受教育時間（8.96±3.99）年。兩組在年齡（t=0.758，P=0.451）、性別（χ2=0.000，P=1.000）、文化程度（t=-0.948，P=0.347）上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。MCI組和正常對照組均為我院老年科和體檢中心的檢查對象。所有入組對象均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) MCI組：符合Petersen MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：患者主觀感覺或家屬提供有記憶減退；記憶力測驗成績低于相應(yīng)年齡和文化程度的正常對照者1.5個標(biāo)準(zhǔn)差；總體衰退量表2～3級；一般認(rèn)知功能和日常生活能力保持正常，日常生活能力評分（ADL）＜26分；除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。

正常老年人組：性別不限,年齡≥60歲;無嚴(yán)重軀體疾病，能完成神經(jīng)心理測驗；上述記憶和認(rèn)知功能檢查均正常（GDS＜11分，MMSE＞28分）；排除一級親屬中存在抑郁癥、MCI或癡呆患者。

2 方法

2.1 監(jiān)測指標(biāo)及方法 觀察研究對象基線、12個月時老年抑郁量表（GDS）、簡易智能狀態(tài)檢查（MMSE）、數(shù)字廣度測驗、連線測驗A、B（Trail Mak?ing Test A/B，TMT-A、TMT-B）結(jié)果。所有研究對象每次評分均由2名高年資主治醫(yī)師獨立評定，一致性檢驗Kappa值=0.88?；€時檢測ApoE基因型，分析基因型對認(rèn)知功能的影響。

2.2 ApoE基因分型檢測 所有對象入組時均留血樣本待測，早晨空腹EDTA管抽肘靜脈血2mL，-80℃冰箱保存，統(tǒng)一送檢。血液樣本的基因組DNA提取所用的試劑盒是天根生化血液/細胞/組織基因組DNA提取試劑盒（離心柱型），天根目錄號為DP304。PCR反應(yīng)所用試劑盒為TaKaRa LA Taq with GC Buffer（貨號：DRR02AG）。PCR儀為BIORAD MJ Mini Opticon Real-Time PCR System。所用引物由Invitrogen（上海）合成，測序工作由上海美吉生物科技有限公司完成。本研究主要分析ApoEε4基因型。（注：所有實驗操作所用的Tip頭和EP管均為無RNA酶、無DNA酶和熱源處理的分子生物學(xué)耗材，均購自Thermal Scientific Fisher公司）。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理，根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)采用t檢驗、交叉表等。統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 MMSE、GDS、數(shù)字廣度及TMT評分隨訪前后比較 MCI組12個月時MMSE評分下降，與基線值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），NC組12個月時MMSE無明顯變化，與基線值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組GDS評分在12個月時與基線比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。MCI組基線和12個月時順背、倒背、總數(shù)均低于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；MCI組在基線和12個月時TMT-A、TMT-B時間均高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；NC組TMT-A、TMT-B時間與基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。MCI組TMT-A時間與基線比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；TMT-B時間高于基線，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

3.2 兩組攜帶基因ApoEε4比較 MCI組和NC組間攜帶基因ApoEε4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

4 討 論

輕度認(rèn)知功能損害（MCI）是正常衰老和早期癡呆之間的過渡階段，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、可改善癡呆的預(yù)后。國外研究顯示，老年人MCI患病率是3%～20%,65歲以上為8%,85歲以上為40%，其患病率穩(wěn)固上升[2]。MCI每年10%～15%轉(zhuǎn)化為阿尓茨海默病。國外一項4年隨訪癡呆轉(zhuǎn)化率結(jié)果顯示為每年12%，較普通人群中癡呆發(fā)生率約高10倍。其中23%～47%經(jīng)過2.6年，40%經(jīng)過2年，53%經(jīng)過3年，34%～100%經(jīng)過4到5年，100%經(jīng)過9.5年可進展為阿尓茨海默病[3]。近年來，針對MCI的研究著眼于尋找其向AD進展過程中的特征性改變，尤其是早期特征性改變，期待能夠發(fā)現(xiàn)某些具有預(yù)測AD發(fā)生意義的因素。

表1 兩組MMSE、GDS、數(shù)字廣度和連線測驗評分比較（±s）

表1 兩組MMSE、GDS、數(shù)字廣度和連線測驗評分比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0.05，**P＜0.01

觀察項目MMSE/分GDS/分順背/個倒背/個總數(shù)/個TMT-A/秒TMT-B/秒基線MCI組（n=31）26.13±0.89 6.35±1.60 6.42±1.21 4.16±1.00 10.58±1.52 76.71±16.57 197.84±50.03 NC組（n=31）29.94±0.25 6.39±1.28 8.35±1.02 6.68±1.19 15.03±1.62 54.42±16.00 85.32±27.19 t值-23.053 -0.087 -6.832 -8.983 -11.140 5.388 11.314 P值0.000 0.931 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000第12月MCI組（n=31）25.29±1.58** 7.19±2.68 6.10±0.87 4.00±0.93 10.10±1.25* 78.32±11.67 211.71±38.64** NC組（n=31）29.74±0.68 6.00±1.53 8.23±0.96 6.55±1.21 14.77±1.50 52.00±15.26 81.94±21.10 t值-14.445 2.157 -9.170 -9.310 -13.352 7.629 16.412 P值0.000 0.036 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組攜帶基因ApoEε4比較 例

Brandt等[4]提出執(zhí)行功能以及情景記憶是老年MCI患者較為特征性的認(rèn)知功能受損，可能是發(fā)展為AD的一個臨床前標(biāo)志。Lehrner等[5]將10余種神經(jīng)心理學(xué)測試包括簡易精神狀態(tài)檢查表、詞語測試、數(shù)字廣度、鐘表測試、注意力集中、注意數(shù)字符號、錯置物、姓名-面孔聯(lián)系、選擇提醒回憶、選擇性提醒延遲回憶、姓名、面孔再認(rèn)、記憶地形圖用于有關(guān)AD發(fā)生的預(yù)測研究，發(fā)現(xiàn)其中延遲回憶是預(yù)測AD最敏感的指標(biāo)。國內(nèi)高中寶等[6]對47例MCI患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)1年后MCI組MoCA量表總分及延遲回憶分項得分與基線比較下降有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)基線和隨訪1年后MCI組患者的記憶、執(zhí)行功能均差于正常老年組，MMSE、數(shù)字廣度、連線測驗成績均與正常老年組有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。雖然MCI患者均未進展為癡呆，但其記憶、注意轉(zhuǎn)換能力下降，其MMSE分值、數(shù)字廣度總數(shù)、TMT-B改變均有統(tǒng)計學(xué)意義。與Lehrner等選用了大量的神經(jīng)心理測驗相比，我們選用了相對簡單易行的數(shù)字廣度測驗、TMT和MMSE量表檢測，顯示MCI患者不僅記憶下降，其執(zhí)行功能也下降，具有很強的臨床實用性。與肖世富等[7]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理測驗可以比較敏感地區(qū)分MCI和NC一致。

有研究表明，MCI患者的ApoEε4的等位基因頻率介于健康老年人與AD之間，為MCI是否進展為AD的重要預(yù)測因子[8-9]。攜帶ApoEε4等位基因的老年人更容易發(fā)展成遺忘型MCI。本研究顯示，MCI組和NC組間攜帶基因ApoEε4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與以往報道不一致，可能與本研究樣本量小有關(guān)。

綜上所述，本研究提示神經(jīng)心理測驗不僅可較好地鑒別MCI，而且有利于早期發(fā)現(xiàn)AD。但本研究隨訪時間短，例數(shù)少，尚有待于進一步擴大病例數(shù)及隨訪時間進一步明確MCI最終發(fā)展為AD的轉(zhuǎn)化率及與攜帶基因ApoEε4的關(guān)系。

［1］Petersen RC，Smith GE，Waring SC,etal，Mild cognitive im?pariment:clinical characterization and outcome［J］.Arch Neurol,1999,56:303-308.

［2］Natalie SE，Thomas J，Ashby P，etal.The influenceofdepres?sion on cognitive decline in community-dwelling elderly per?sons［J］.Am JGeriatr Psychiatry，2005，13（5）:402-408.

［3］Modrego PJ,Ferrandez J.Depression in patients with mild cognitive impairment increase the risk of developing demen?tia of Alzheimer type a prospective cohort study［J］.Arch Neurol,2004,61（8）:1290-1293.

［4］Brand J,Aretouli E,Neijstrom E,et al.Selectivity of executivefunction deficits inmild cognitive impariment［J］.Neuropsy?chology,2009,23:607-618.

［5］Lehrner J,Gufler R,Guttmann G,et al.Conversion from mild cognitive impairment to Alzhermer disease among patients with memory complaints attending an outpatient memory clinic:the influence of amnestic mild cognitive impari?ment and the predictive value of neuropsychological testing［J］.Wien Klin Wochenschr,2005,117:629-635.

［6］高中寶，王煒，趙杏麗，等.老年輕度認(rèn)知功能損害患者認(rèn)知水平的隨訪研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（1）：37-39.

［7］肖世富，姚培芬，薛海波，等.老年輕度認(rèn)知功能損害的認(rèn)知缺損特點研究［J］.中國臨床心理學(xué)雜志，2002，10（3）：161-164.

［8］Traykov L,Rigaud AS,Baudic S,et al.Apolipoprotein E epsi?lon 4 allele frequency in demented and cognitively impaired patients with and without cerebrovascular disease［J］.J Neurol Sci,2002,203-204:177-181.

［9］Aggarwal NT，Wilson RS，Beck TL,et al.The apolipoprotein E epsilon 4 allele and incedent Alzheimer's disease in per?sonswithmild cognitive impairment［J］.Neurocase,2005,11: 3-7.

A 1-year Follow-up Study on Characteristics of Mild Cognitive Impairment in the Elderly

CHENZhe-l i，LANGuang-hua，SHENXin-hua，etal.TheThirdHospitalofHuzhou,Huzhou(313000),China

Objective:To explore the characteristics of mild cognitive impairment(MCI)in older persons and the changes.Methods:Thirty-one subjects with MCI(MCI group)and 31 normal elderly persons(normal control, NC group)were selected as the participants.At the baseline and 12 months after treatment,the results of geriat?ric depression scale(GDS),Mini-Mental State Examination(MMSE),digit span,trail making test A,B(TMT-A, TMT-B)were investigated.The genotype of apolipoprotein E(ApoE)4 was tested at the baseline and then its re?lationship with cognitive function was analyzed.Result:①MMSE of MCI group were(25.29±1.58)in 12 months after treatment,significantly lower than that(26.13±0.89)at the baseline(P＜0.01).②At the baseline,between the MCI group and NC group,the scores were(6.42±1.21)and(8.35±1.02)from digit span-forward task and (4.16±1.00)and(6.68±1.19)from digit span-backward task,with the total scores of(10.58±1.52)and(15.03± 1.62),with a statistically significant difference(P＜0.01);in 12 months after treatment,between the MCI group and NC group,the scores were(6.10±0.87)and(8.23±0.96)from digit span-forward task and(4.00±0.93)and (6.55±1.21)from digit span-backward task,with the total scores of(10.10±1.25)and(14.77±1.50),with a statis?tically significant difference(P＜0.01).③At the baseline,between the MCI group and NC group,TMT-A were (76.71±16.57)and(54.42±16.00)seconds and TMT-B were(197.84±50.03)and(85.32±27.19)seconds,with a sig?nificant difference(P＜0.01);in 12 months after treatment,between the MCI group and NC group,TMT-A were(78.32±11.67)and(52.00±15.26)seconds and TMT-B were(211.71±38.64)and(81.94±21.10)seconds,with a sig?nificant difference(P＜0.01).④No statistically significant difference in APOE 4 was noted between the MCI group and NC group(P＞0.05).Conclusions:Digit span and rail making test can discriminate MCI from persons with normal cognitive function and thus may be used as sensitive tools for early detection of Alzheimer's disease.

elderlymild cognitive impairment neuropsychological test ApoEε4

2012-11-13

浙江省湖州市科技局一般科研項目（No.2010C33015）

陳浙麗，E-mail:22009061@qq.com