田 璇 孫蕾娜 王 靜 董元煥 戰(zhàn)忠利

細(xì)支氣管肺泡癌是一種少見(jiàn)的惡性腫瘤，有其獨(dú)特的臨床、影像學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，預(yù)后較好且較少發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。近年研究資料表明其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)［2］。2004年WHO肺和胸膜腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中，BAC是指腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈附壁式生長(zhǎng)，癌細(xì)胞密集排列形態(tài)多樣，可呈立方柱狀、釘狀、圓頂狀，但無(wú)間質(zhì)、脈管或胸膜的侵犯。但實(shí)際的病理診斷中，不同病理科醫(yī)生對(duì)是否侵犯依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)有差異，使得以前診斷為BAC的肺腺癌包括了多種不同的病變［3］，有孤立性小的非浸潤(rùn)性腺癌、微小浸潤(rùn)性腺癌、以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主的浸潤(rùn)性腺癌、混合性亞型浸潤(rùn)性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌。2011年2月國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（international association for the study of lung cancer，IASLC）、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American tho?racic society，ATS）和歐洲呼吸協(xié)會(huì)（European respira?tory society，ER）聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)［4］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新分類(lèi)）。新分類(lèi)推薦不再使用BAC的名稱(chēng)，首次提出AIS和MIA的命名。然而，仍然存在一些問(wèn)題，如浸潤(rùn)性病灶的測(cè)量誤差較大［5］、肺癌中浸潤(rùn)的定義及腫瘤總體大小的重要性。本研究將通過(guò)對(duì)大量病例的回顧性研究解決這些問(wèn)題。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2000年1月至2005年12月間經(jīng)手術(shù)切除、病理診斷為細(xì)支氣管肺泡癌或伴細(xì)支氣管肺泡癌成分的腺癌209例，其中男性84例，女性125例，男女之比為1∶1.5；發(fā)病年齡26～80歲，中位年齡60歲。

1.2 方法

1.2.1 組織病理學(xué) 活檢和手術(shù)切除標(biāo)本固定于10%的中性福爾馬林液中，石蠟包埋切片，HE染色。描述手術(shù)標(biāo)本的大體表現(xiàn)及顯微鏡下的組織學(xué)特點(diǎn)。按照2011年肺癌新分類(lèi)中的病理分類(lèi)對(duì)所有組織學(xué)切片進(jìn)行復(fù)習(xí)和亞型分型。所有病例均由兩名副高級(jí)及以上職稱(chēng)的病理醫(yī)師閱片，經(jīng)光鏡明確診斷，當(dāng)診斷結(jié)果不同時(shí)，則兩名醫(yī)師在多頭顯微鏡下共同討論決定。

1.2.2 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)采用病歷記載、門(mén)診、電話(huà)及信件隨訪(fǎng)等方式。生存時(shí)間：手術(shù)當(dāng)天算起至末次隨訪(fǎng)日期或死亡時(shí)間，以月為單位計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，各參數(shù)間的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)臨床病理參數(shù)

年齡、性別、吸煙史以及腫瘤直徑對(duì)患者5年生存率的影響，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.001），而患者的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)患者5年生存率的影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表1）。在A(yíng)IS和MIA未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實(shí)性型+微乳頭為主型，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為50.0%、45.5%、64.1%（表2）。

表1 相關(guān)臨床病理參數(shù)對(duì)肺癌患者5年生存率的影響Table 1 Effects of the clinicopathologic parameters on the 5-year surviv?al rate of lung cancer patients

表2 肺腺癌各組織學(xué)亞型5年生存率的比較Table 2 Comparison of the 5-year survival rates of lung adenocarcinoma patients with various histologic subtypes

2.2 組織病理學(xué)

采用嚴(yán)格的新分類(lèi)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)閱切片后，原診斷BAC的209例病例中包括AIS 20例、MIA 13例、鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主型腺癌82例、乳頭狀和腺泡狀為主型55例、實(shí)性型和微乳頭為主型39例。AIS中17例為非黏液型，3例為黏液型。黏液型AIS瘤體切面呈膠樣半透明狀，光鏡下觀(guān)察癌細(xì)胞胞漿透明，胞核位于基底部，大小形態(tài)較一致；非黏液型AIS即原來(lái)的非黏液型BAC，腫瘤大體表現(xiàn)一般呈灰白色、實(shí)性，癌細(xì)胞為立方狀或柱狀，細(xì)胞質(zhì)淡紅染，核大、染色偏深，核仁明顯。浸潤(rùn)性腺癌5種亞型的混合存在較常見(jiàn)［6］，如乳頭狀和鱗屑樣生長(zhǎng)方式、腺泡狀和微乳頭，其他2種甚至3種以上的組合也較常見(jiàn)（圖1）。

圖1 肺腺癌亞型組織學(xué)特點(diǎn)Figure 1 Histologic classification of lung adenocarcinoma

2.3 隨訪(fǎng)情況

隨訪(fǎng)過(guò)程中死亡81例，占38.8%，死亡原因包括肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)、感染及其他部位的轉(zhuǎn)移。AIS和MIA 5年生存率為100%，而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實(shí)性型+微乳頭型，5年生存率分別為56.1%、54.5%、25.6%（表2）。隨訪(fǎng)中LPA中有部分病例達(dá)到了8年甚至更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期（圖2）。

圖2 肺腺癌各亞型的無(wú)瘤生存時(shí)間比較Figure 2 Comparison of the tumor-free survival with the predominant histologic subtype

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一［7］，在許多國(guó)家包括我國(guó)，肺腺癌已成為最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。依據(jù)2004年WHO肺和胸膜腫瘤組織學(xué)分類(lèi)，大部分腫瘤被診斷為混合型腺癌，許多研究者提出這種診斷結(jié)果不能為臨床提供比較有價(jià)值預(yù)后的信息，有些研究者發(fā)表了更有臨床意義的分類(lèi)方法。隨著對(duì)肺腺癌研究的深入，特別是分子生物學(xué)及靶向治療［8］的應(yīng)用，肺腺癌分類(lèi)已無(wú)法適應(yīng)目前的發(fā)展需要。因此，2011年2月國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)表了肺腺癌國(guó)際分類(lèi)法。根據(jù)新分類(lèi)中的病理分類(lèi)，肺腺癌手術(shù)切除標(biāo)本分為浸潤(rùn)前病變、微小浸潤(rùn)性腺癌、浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌的變異型4種基本類(lèi)型。推薦不再使用BAC的名稱(chēng)，首次提出AIS和MIA的命名。將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和AIS一起歸入肺腺癌的浸潤(rùn)前病變。

本研究進(jìn)行回顧性分析的關(guān)鍵是AIS和MIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)的把握。新分類(lèi)中AIS是指病變直徑≤3 cm，腫瘤細(xì)胞完全沿肺泡壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn)的小腺癌，是舊分類(lèi)中≤3 cm的BAC。MIA的診斷需謹(jǐn)慎，這是由于需要仔細(xì)尋找并測(cè)量浸潤(rùn)病灶。本研究所依據(jù)的侵襲的標(biāo)準(zhǔn)如下［9］：1）間質(zhì)、脈管、胸膜、氣道的浸潤(rùn)；2）肺泡結(jié)構(gòu)消失，間質(zhì)結(jié)締組織增生；3）腺體的形狀呈角或單細(xì)胞浸潤(rùn)；4）實(shí)性或乳頭狀生長(zhǎng)。在閱片過(guò)程中發(fā)現(xiàn)纖維化的瘢痕組織，這些為腫瘤性瘢痕組織。

在本研究結(jié)果中，年齡、性別、吸煙史［10］以及腫瘤直徑對(duì)患者5年生存率影響的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.001）。Borczuk等［11］對(duì)178例原發(fā)性肺腺癌進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示侵襲的程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而腫瘤直徑與死亡風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。腫瘤直徑大小與預(yù)后不符，這是因?yàn)閷⒃幌侔┑某煞忠灿?jì)算在測(cè)量范圍內(nèi)，即腫瘤的大部分假設(shè)為侵襲性成分。雖然這種假設(shè)對(duì)大部分鱗癌和大細(xì)胞癌比較準(zhǔn)確［12］，但不太適用于成分豐富的肺腺癌，因?yàn)橛醒芯浚?3］顯示鱗屑樣生長(zhǎng)方式的成分是非侵襲性的，而且許多肺腺癌都含有這種非侵襲性的鱗屑樣生長(zhǎng)方式的成分。

本研究共選取具有BAC特征的肺腺癌209例，全組患者5年生存率為56.9%（119/209），在A(yíng)IS和MIA 5年生存率為 100%（20/20）和 100%（13/13），而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實(shí)性型+微乳頭為主型，5年生存率分別為56.1%（46/82）、54.5%（30/55）、25.6%（10/39）。1995年Noguchi等［14］復(fù)習(xí)了236例外科切除的直徑≤2 cm的外周型腺癌并分為A型：純鱗屑樣生長(zhǎng)；B型：鱗屑樣生長(zhǎng)伴有灶性“結(jié)構(gòu)塌陷”；C型：鱗屑樣生長(zhǎng)伴有“灶性纖維母細(xì)胞增生”；D型：分化差的腺癌；E型：管狀腺癌；F型：乳頭狀腺癌6個(gè)亞型。在該研究中，A和B型無(wú)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而且5年生存率是100%；C型的5年生存率是74.8%，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為28%。因此結(jié)論是A和B型被認(rèn)為是原位腺癌，預(yù)后較好；C型由A和B型進(jìn)一步發(fā)展而來(lái)；D、E和F型為進(jìn)展期肺癌，預(yù)后較差。目前，Sakurai等［15］回顧性分析了380例腫瘤直徑≤2 cm的腺癌，腫瘤直徑＜0.6 cm的91例患者中，僅3.3%的患者腫瘤復(fù)發(fā)，更重要的是全部生存了7年。

綜上所述，肺腺癌中AIS和MIA有較好的預(yù)后。因此，對(duì)具有細(xì)支氣管肺泡癌特征的肺腺癌嚴(yán)格按照新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞型分型，對(duì)指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測(cè)預(yù)后有重要意義。

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