王紅軍 （青海省交通醫(yī)院，青海 西寧 810007）

顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后往往伴有出腦血管功能異常，死亡率接近于50%。只有14%的患者能夠存活并恢復到得病以前的生活質(zhì)量［1］。血管造影術(shù)顯示導致SAH患者高致死率和致殘率的主要原因包括再出血、腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）和腦積水等［2］。其中在SAH后血管痙攣的發(fā)生率可高達65%～70%，近年來隨著早期外科手術(shù)和血管內(nèi)栓塞的開展，再出血率明顯下降，CVS正逐漸成為SAH患者致死和致殘的首要原因［3，4］。選擇性磷酸二酯酶III的同工酶抑制劑米力農(nóng)注射液，具有擴張血管（動脈和靜脈），減小變性變速的作用，藥物作用強，半衰期更短，不良反應少。由于可增強心肌的收縮力［5］，所以臨床上已經(jīng)廣泛用于充血性心力衰竭的治療。目前有研究發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)注射液在預防和治療腦動脈痙攣上有一定的療效，但在國內(nèi)這方法的研究較少，因此本研究評估了米力農(nóng)注射液在治療有癥狀的腦血管痙攣的患者的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 在2009年1月－2011年3月因SAH在某院神經(jīng)外科住院治療的患者。納入標準：（1）年齡大于18歲；（2）通過CT診斷確定為SAH；（3）通過血管造影術(shù)診斷為動脈瘤破裂；（4）出血后常規(guī)臨床治療法（包括3H和罌粟堿）難以緩解的有癥狀性大腦血管痙攣。有癥狀性血管痙攣的診斷標準為：臨床上患者有頭痛、意識水平的降低和／或不能由其他原因解釋的局部神經(jīng)功能障礙，經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查發(fā)現(xiàn)大腦中動脈平均速率大于120 cm·s－1，林德加德指數(shù)超過3，或基底動脈平均速率大于80 cm·s－1，基底動脈／顱外椎動脈比值超過2。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并由患者直系家庭成員簽署了知情同意書。共有8例患者符合研究要求，男女各4人，平均年齡為（50±10）歲，患者的蘭金分級（Fisher）在ⅢⅣ之間，世界神經(jīng)外科聯(lián)盟（WFNS）得分在ⅠⅢ分之間。

1.2 治療方法 入院后所有患者都接受了神經(jīng)保護措施（避免低氧血癥，維持血容量和血糖正常）和尼莫地平（每4 h 60 mg，持續(xù)21 d）在內(nèi)的標準治療。由于這8名患者在出血后意識水平逐漸惡化（格拉斯哥昏迷程度評分小于9），所以對患者進行鎮(zhèn)靜后（咪達唑侖加芬太尼）氣管插管呼吸機機械通氣，直至患者意識恢復，自主呼吸增強，滿足撥管指征為止。在治療過程中利用動脈導管連續(xù)測量動脈血壓。將Swan－Ganz熱稀釋導管（Edwards Lifesciences，Irving，CA，美國）插入中央靜脈通道記錄血液動力學參數(shù)。通過腦實質(zhì)導管（Integra Lifesciences，Plainsboro，NJ，美國）監(jiān)測顱內(nèi)壓。

在8例患者中有5例通過介入的方法進行血管內(nèi)彈簧圈栓塞治療，3例患者通過手術(shù)結(jié)扎了出血的動脈瘤。術(shù)后3～15 d（平均6 d）內(nèi)患者均出現(xiàn)了血管痙攣（表1）。對研究對象進行了血管數(shù)字減影腦血管造影。在發(fā)生痙攣的腦血管中選擇性輸注米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司）治療，方法為用生理鹽水將米力農(nóng)注射液稀釋到25%，以0.25 mg·min－1的速度進行動脈輸注，通過血管造影術(shù)觀察到血管痙攣緩解或者使用達到了最大劑量（15 mg）的藥物為止。治療中如果在同一部位或其他區(qū)域出現(xiàn)復發(fā)性血管痙攣，則重新在該動脈中注入米力農(nóng)注射液（表2）。

表1 頑固性大腦血管痙攣的患者一般情況Tab 1 Characteristics of the patient population

1.3 觀察指標 （1）定性血管造影術(shù)成功率；（2）血管痙攣復發(fā)或者出現(xiàn)其他部位的血管痙攣；（3）神經(jīng)學并發(fā)癥和血液動力學并發(fā)癥；（4）在SAH發(fā)生3個月后使用蘭金評分和巴士量表評估患者功能恢復結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 血管造影檢查 腦血管造影術(shù)顯示在治療前所有患者都出現(xiàn)嚴重血管痙攣，顱內(nèi)血管狹窄程度＞70%。其中5例患者在使用了15 mg，3例患者使用10 mg米力農(nóng)注射液后，通過血管造影術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)所有患者血管痙攣都有顯著改善，血管狹窄度均小于50%（圖1）。

圖1 血管造影檢查a.左側(cè)頸內(nèi)動脈動脈瘤；b.左側(cè)大腦中動脈的出現(xiàn)嚴重血管痙攣；c.動脈內(nèi)輸入米力農(nóng)注射液后痙攣的血管近端和遠端的顯著擴張Fig 1 Angiography picturesa.left internal carotid artery aneurysm；b.severe vasospasm of the left middle cerebral artery；c.significant dilation of compromised vessels at a proximal and distal segment following intra－arterial milrinone infusion

研究中病例5出血后出現(xiàn)大腦動脈前段和右中部血管痙攣，使用米力農(nóng)注射液后血管造影檢查血管痙攣明顯好轉(zhuǎn)，但在術(shù)后5 d在右大腦中動脈范圍發(fā)生了大面積腦梗死，對其進行了開顱去骨瓣減壓，病例2，4和7分別在第5，6和8天時出現(xiàn)血管痙攣復發(fā)（表2），需要進行第2次動脈內(nèi)米力農(nóng)注射液輸注，并取得了令人滿意的臨床和血管造影術(shù)結(jié)果。病例7在左側(cè)大腦前動脈出現(xiàn)了小范圍的無癥狀梗死，對預后無明顯影響。病例2（Fisher III和IV）發(fā)生了嚴重的腦積水，需要進行腦室引流，病例4出現(xiàn)了顱內(nèi)高壓，利用常規(guī)的降壓藥物療法進行了成功的治療（表2）。上述8例患者ICU住院時間為 （20±4）d，在接下來的3個月內(nèi)，患者Rankin分級為（2±1），Barthel指數(shù)為（83±10），研究中未出現(xiàn)死亡和嚴重殘疾的患者（表2）。

表2 3個月內(nèi)受到影響的血管、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥和功能結(jié)果Tab 2 Summary of individual effect on monitoring parameters in 3 months

2.2 米力農(nóng)注射液對血流動力學影響 研究期間在使用米力農(nóng)注射液后，所有患者均未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)（顱內(nèi)高壓或癲癇）或心血管系統(tǒng)（高血壓或心律失常）并發(fā)癥。對比在動脈內(nèi)輸入米力農(nóng)注射液前后的平均動脈壓、心率，心臟指數(shù)或顱內(nèi)壓時，未觀察到差異具有顯著性（表3）。

表3 米力農(nóng)注射液動脈內(nèi)輸注前后血液動力學變量和顱內(nèi)壓的變化Tab 3 Changes on hemodynamic variables and intracranial pressure before and after intra－arterial infusion of milrinone

3 討論

腦血管痙攣與自發(fā)性SAH、顱腦損傷、開顱手術(shù)以及血管內(nèi)介人治療等密切相關(guān)，是神經(jīng)外科的常見問題之一，早期診斷和盡早采取有效的預防和治療措施是減少腦血管痙攣的發(fā)生、改善預后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［6］。血管痙攣病理生理學機制非常復雜，由于得不到合適的對癥治療，大腦血管痙攣仍是引起延遲性缺血性神經(jīng)功能障礙，并最終造成34%患者出現(xiàn)永久性殘疾和30%患者死亡重要原因。目前在臨床上多采用不同的血管舒張藥通過介入的方法輸入至大腦動脈內(nèi)，以期解除大腦血管痙攣，增加大腦血流量，防止大腦繼發(fā)性缺血損害，多年以來，罌栗堿一直是首選的血管舒張藥。然而，在某些情況下，其療效預后較差，作用時間短暫或不足以解除血管痙攣，甚至會引起不良反應。米力農(nóng)注射液兼有正性肌力作用和血管擴張作用，耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增高［7］，細胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。其血管擴張作用可能是直接作用于小動脈平滑肌所致，臨床多用于治療充血性心力衰竭，但其近些年來，已經(jīng)開始用于解除大腦血管的痙攣。Yoshida等［8］給予2例具有頑固性血管痙攣的患者動脈內(nèi)輸入磷酸二酯酶治療，通過血管造影術(shù)發(fā)現(xiàn)在臨床和腦灌注參數(shù)上具有很大改善。Arakawa等［9］對7例血管造影術(shù)發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)血管痙攣并有明顯臨床癥狀的患使用了磷酸二酯酶（5～15 mg），之后靜脈內(nèi)輸入 （0.50～0.75μg·kg－1·min－1）2周，結(jié)果顱內(nèi)血管擴張顯著，且沒有血壓和心搏頻率的顯著變化。在治療后4例患者得到了臨床改善并且再未發(fā)生血管痙攣，2例患者由于相同部位的血管痙攣復發(fā)作而進行了第2次磷酸二酯酶治療，最終4例患者取得了滿意的療效，1例患者有中度殘疾，1例患者有嚴重殘疾，1例患者成為持續(xù)性植物人，但治療中沒有患者死亡。與上述的幾個試驗一樣，本研究的主要對象為SAH后有明顯臨床癥狀的血管痙攣患者，普通的藥物治療和動脈內(nèi)罌栗堿輸入療效效差，但我們發(fā)現(xiàn)對這些患者動脈內(nèi)輸入米力農(nóng)注射液后，即使是反復發(fā)作的顱內(nèi)血管痙攣的患者，都顯示出滿意的臨床療效和血管造影結(jié)果。盡管研究中有2例患者在發(fā)生痙攣血管范圍內(nèi)發(fā)生了大腦梗死，但我們認為，這種情況不應該直接歸因于動脈內(nèi)米力農(nóng)注射液輸注，因為這2名患者都是在治療的晚期發(fā)生上述情況的，與米力農(nóng)注射液輸注停止的時間有很大的差距。與Arakawa［9］的研究結(jié)果相似，我們也未觀察到米力農(nóng)注射液輸注引起相關(guān)的任何心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。藥物干預前后測量的心臟指數(shù)和顱內(nèi)壓的相關(guān)信息結(jié)果說明，全身性的血液動力學變化與在受到藥物影響的血管之間沒有相關(guān)性，米力農(nóng)注射液對平均動脈壓和心率無明顯影響，是一種可以安全使用的臨床藥物。

在研究中，我們沒有使用靜脈內(nèi)米力農(nóng)注射液輸注作為主要用藥途徑，這是因為米力農(nóng)注射液同多數(shù)擴血管藥物一樣，產(chǎn)生顱內(nèi)血管舒張所需的血漿濃度非常高，擴血管效應與劑量有關(guān)，小劑量時主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當劑量加大，逐漸達到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應時，其擴張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強。因此該藥物最好通過動脈給藥，才能達到最好的效果，而通過口服和單獨靜脈方式使用時其并不具有顯著的血管痙攣預防效果。

目前該研究包含了國內(nèi)評估米力農(nóng)注射液對顱內(nèi)動脈痙攣療效的最大患者人數(shù)［10］，且這些患者都有具有臨床癥狀性的頑固性大腦血管痙攣，也系統(tǒng)性地分析了藥物的安全性、有效性和3個月的功能恢復結(jié)果，所以具備一定的代表性。本研究證實動脈內(nèi)米力農(nóng)注射液輸入有望成為治療癥狀性頑固性大腦血管痙攣的一種安全有效的治療方法。

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