張冠石

《中國醫(yī)療設備》雜志社研究中心，北京 100022

神經科學：基本原理、神經網絡及其在醫(yī)療器械中的應用

張冠石

《中國醫(yī)療設備》雜志社研究中心，北京 100022

人類的神經系統(tǒng)是自然界中已知的結構最復雜、功能最強大的信號處理系統(tǒng)。借助這個強大的中樞處理系統(tǒng)，及其敏銳的接收器和精密的效應器，人類最終創(chuàng)造出了璀璨的文明和先進的科技。本文將從分子和細胞層面逐步剖析和展示人類神經系統(tǒng)的構造和功能，并介紹在現(xiàn)有條件下科研人員為研究人類神經系統(tǒng)采用的技術手段和獲得的成果及這些成果在醫(yī)療器械行業(yè)中的應用。

膜電勢；動態(tài)電位；神經介入；神經突觸；神經網絡；計算機模擬；仿神經網絡算法

1 神經信號的分子機理

人體神經系統(tǒng)中，所有的信號都以電流和化學物質的形式存在并傳導。其中，快速、準確的電信號在人體對外界環(huán)境的實時反應中非常重要。

神經元細胞浸泡在含有大量帶電離子的組織液中，其內部也是帶電離子的細胞液，這些帶電離子通常包括鈉離子、鉀離子、氯離子及其他帶負電的有機酸根離子（主要是氨基酸和蛋白質），其中鈉離子和氯離子在細胞膜外濃度較高，而鉀離子和有機酸根離子在細胞膜內含量較多。根據電化學原理，薄膜兩側的離子濃度會導致跨膜電勢差，也就是跨膜電壓。正常情況中，在大量跨膜離子通道和離子泵分子的疏導、調整下，神經元細胞膜兩側的各種離子濃度處在動態(tài)平衡中，因此神經元細胞膜的跨膜電勢也是穩(wěn)定不變的。

神經元細胞膜上的各種離子通道蛋白質分子在正常狀態(tài)下按照離子通路開關狀態(tài)可分為兩類：靜態(tài)離子通道和可控離子通道。前者在正常狀態(tài)下保持暢通，不會或很少受到細胞膜電位變化的影響，因此它們的主要作用是形成離子出入神經元細胞的跨膜通道，以維持細胞膜兩側的離子濃度差和靜息電位。第2種離子通道與前者不同之處在于，正常狀態(tài)下該類離子通道處于關閉狀態(tài)。在某些外界信號或刺激下，例如膜電位改變、與配體分子結合或者細胞膜受到物理刺激，這些通道分子的離子通路會打開從而改變跨膜離子濃度差和電勢差。

絕大多數離子通道蛋白質具有一定的離子選擇性。在神經元細胞膜上，存在鈉離子、鉀離子和氯離子的離子通道，只有有機酸根離子（蛋白質、氨基酸）不能自由通過細胞膜。由于存在跨膜離子通道，離子可在外界驅動下進行跨膜運輸。對于某種特定離子，如鈉離子，某一時刻其跨膜運輸形成的電流可以用以下公式計算：

其中，INa是鈉離子的跨膜電流，Vm是細胞膜的跨膜電勢差，ENa是鈉離子的跨膜離子勢差，RNa是鈉離子跨膜運輸的電阻，GNa是鈉離子跨膜運輸的電導率，RNa和 GNa互為導數。

上述公式說明鈉離子跨膜運動的動力有兩個：一是跨膜電勢差，由細胞膜兩側的離子共同決定；二是鈉離子本身的濃度差導致的離子勢。另外，鈉離子跨膜運輸的電導/電阻率是由單位面積細胞膜上所含的離子通道數量決定，離子通道越多，電導率越高而電阻越低。

目前對于神經元細胞的跨膜電流研究主要集中在解析離子通道蛋白上，包括離子通道蛋白的亞單位數目與種類、空間結構、調控方式及蛋白質組學。目前研究人員正熱衷于使用X光晶體衍射和核磁共振的方式解析這些跨膜離子通道的精細結構，從而深入了解它們的功能基礎和執(zhí)行生物學功能時需要經歷的結構改變。2003 年的諾貝爾化學獎被授予兩位生物物理學家 ：Roderick MacKinon 及 Peter Agre，其中前者的主要貢獻是研究鉀離子通道蛋白，用 X晶體衍射方法揭示了該蛋白的精細結構，并且闡述了該通道蛋白對于鉀離子高選擇性的生物物理原因。經過科學家證實，神經元細胞膜上最常見的鉀離子通道蛋白是由4條蛋白質單鏈聚集而成，形成一個四重折疊的對稱復合物，其中心有一個親水空腔專用于離子進出細胞膜。每個蛋白質單體在兩端都會形成一個明顯的孔洞結構，此結構的目的就是選擇鉀離子進入空腔。

正常情況下，水溶液中的鉀離子以水合離子的形式存在，即鉀離子外圍包裹著水分子。在水合鉀離子接近離子通道入口時，鉀離子會受到帶負電的氨基酸吸引，脫去水分子并進入離子通道空腔，進而到達通道的另一端，完成跨膜運輸。

2 神經信號的產生、傳導及神經介入的原理

2.1 動作電位

神經系統(tǒng)可以快速準確地將神經信號從一個位置傳導到另一個位置，其中的關鍵因素在于神經元細胞可以將攜帶神經信號的沖動快速準確地沿軸突傳送，并且在傳送過程中神經信號的強度不發(fā)生變化。這一系列功能潛在的生物學機理便是動作電位。

對神經元細胞而言，細胞膜的靜態(tài)電勢會在外來電荷的影響下發(fā)生變化。正常的人體神經細胞膜靜態(tài)電勢是 55 mV，膜外電勢較高。如果外來電荷降低膜外電勢或提高膜內電勢，跨膜電勢差會改變，并激活細胞膜上的電勢，激發(fā)離子通道，增加局部某種離子的跨膜電導率，從而利用跨膜離子勢差來引導跨膜電流的形成。這些電勢激發(fā)離子通道會在不同的電勢差下被激發(fā)，并依次開關，最終結果是跨膜電勢會在一輪改變后恢復到正常的靜態(tài)電勢。以上過程統(tǒng)稱為一次動作電位的產生。

所有的神經信號均以動作電位的形式存在，并在神經細胞內部傳導，而在神經系統(tǒng)反射弧的開始端，則存在一些異化的神經細胞組件，能夠感受外界刺激并將其轉化為動作電位。這些異化的神經細胞組件稱為感受神經元的感受器。在人類皮下有數十種不同功能的感受器，負責收集外部的刺激信號，例如壓力、溫度變化、化學刺激等。在感受到外界刺激后，這些感受器部位細胞膜上的離子通道會改變開閉狀態(tài)從而改變局部跨膜電勢，并形成動作電位。

動作電位由感受器產生后將向神經元細胞體傳導。在細胞體內，來自不同源頭的神經信號被進一步處理后輸出至下一個神經細胞或其他效應器細胞的細胞體。完成這一細胞間信號傳遞過程的結構叫做突觸。一個標準的神經突觸由3部分組成：突觸前膜、突觸后膜及兩者之間的突觸間隙。來自第1個神經元的神經沖動信號會激活突觸前膜上的鈣離子通道蛋白，引起突觸間隙中的鈣離子向第1個神經元內流動，從而引起神經遞質（用于傳導神經信號的化學物質，包括乙酰膽堿及其他種類的氨基酸）由第1個神經元向突觸間隙中釋放。神經遞質釋放到突觸間隙后，會快速擴散至突觸后膜，并與存在于突觸后膜的受體蛋白結合，引起突觸后膜上的離子通道開閉狀態(tài)改變，從而在第2個神經元細胞中引發(fā)動作電位，完成神經信號的跨細胞傳導。

2.2 神經介入——人工神經信號

根據上文提及的事實，人類神經系統(tǒng)使用的是上述生物電信號，從而使得通過外界的電學或化學刺激生成或改變動態(tài)電位，進而生成人工神經興奮信號成為可能。

常用的神經介入裝置，是通過金屬或其他良導體將電流導入神經元細胞體或軸突細胞膜附近，用以改變局部的細胞膜電勢差，從而形成動態(tài)電勢。由于正常狀態(tài)下人類神經細胞的跨膜電勢差是 55 mV，外高內低，因此如果電極位于神經細胞膜外側，則需要引入負電荷，而如果電極是直接探至細胞膜內側，則需要帶入正電。

以電極位于細胞膜外側為例：在正常狀態(tài)下，神經細胞膜的靜態(tài)電勢是外高內低的。當電極向細胞膜外側輸送負電荷時，細胞膜外側的電勢會降低，縮小跨膜電勢差。當跨膜電勢差縮小到一定程度時，會引發(fā)對電勢敏感的跨膜離子通道蛋白狀態(tài)的改變，從而產生動態(tài)電位。

為了確保神經介入操作發(fā)揮其應有的效果，同時不生成多余的金屬離子污染周圍組織，目前常用于神經介入過程的金屬電極材質有如金、銀、鈦/二氧化鈦等具有優(yōu)良導電性和化學穩(wěn)定性、并易于加工的材質，并且在除了電極裸露部位之外，其他部分外圍均有柔軟并生物相容性優(yōu)良的絕緣密封層。

人為激活動態(tài)電位所使用的電信號通常為電壓數十毫伏的雙相方波信號，信號長度為毫秒級，重復頻率為幾十Hz。使用以上信號既可以保證電流刺激的有效性，又可以防止過大過頻的電流灼傷神經和周圍組織。

除去直接使用電流進行神經介入操作外，研究人員也在開發(fā)使用電解質離子來改變膜電位的手段。這種技術的優(yōu)點在于，它是通過向細胞膜兩側引入一種或數種電解質離子來改變跨膜電勢差，而被引入的電解質離子同時也可以作為治療局部病癥的藥物。這種技術既實現(xiàn)了神經介入的效果，同時還可以完成藥物的精確注入過程。

使用電解質離子進行神經介入的主要工具為管徑在微米級別的玻璃管或硅質管。這些管材以及負責實現(xiàn)溶液精確注入的細胞級注射泵均由精密加工工藝完成。

2.3 神經系統(tǒng)的可塑性

目前針對于神經信號在細胞內和細胞間的傳導，主要研究方向包括神經元細胞體對于多組神經信號的處理、神經細胞的可塑性以及該性質對神經系統(tǒng)的作用等。

人類神經系統(tǒng)的可塑性是短期和長期記憶的生物學機理。如上文所述，人類神經系統(tǒng)內部，神經元之間的信號傳導主要由神經突觸完成。在神經突觸的3個主要功能性結構中，突觸前膜負責釋放神經遞質，后膜上的對應受體蛋白與受體分子結合并引發(fā)一系列的生物化學反應以改變突觸后膜的膜電位，從而引發(fā)新的神經電信號。雖然突觸間隙中神經遞質濃度的升高會影響突觸后膜的膜電位，但是該電位的變化趨勢卻不是一定的，而大量突觸的同趨勢變化則將影響到整個神經系統(tǒng)對于某一類刺激的應答。

目前的研究證明，神經突觸具有一定的可塑性。在一定的條件下，神經突觸會進入過興奮或被抑制的狀態(tài)，這兩種狀態(tài)統(tǒng)稱為突觸的可塑性。有些突觸可塑性的表現(xiàn)僅存在數秒或數十秒，這些現(xiàn)象稱為短期可塑性（Shortterm Plasticity，STP）。 還 有 些 突 觸 的 變 化 則 會 維 持 數 分鐘、數小時甚至數月，這些則被稱為長期抑制（Long-term Depression，LTD） 和 長 期 激 活（Long-term Potentiation, LTP）。神經突觸生化性質的長期性變化被普遍認為是和學習、記憶等邏輯過程有關。

神經突觸的短期可塑性主要與突觸前膜對神經遞質的釋放有關[1-2]。通常狀態(tài)下，突觸前膜感受到軸突傳導的神經信號，并從周圍組織液中吸入鈣離子，從而觸發(fā)神經遞質的轉運和釋放。其中，突觸前膜從周圍組織液中吸收鈣離子被認為是該過程的關鍵步驟。研究表明，短時間內對神經突觸進行高頻率的刺激[3]，會導致突觸間隙中的鈣離子濃度降低，從而使得突觸前膜釋放神經遞質的能力降低，從而降低神經信號的強度。另外，神經遞質是事先以小囊泡的形式儲存在突觸前膜附近的。短時間內的高頻刺激會迅速消耗大量的遞質囊泡而使得神經遞質陷入暫時的短缺狀態(tài)，從而降低神經系統(tǒng)的興奮程度。

突觸后膜的膜內鈣離子濃度是決定突觸后膜神經遞質 應 答 的 重 要 因 素 之 一[4-5]。 在 興 奮 性 突 觸（Excitatory Synapse）中，神經遞質的主要組成是谷氨酸，在該類突觸的后膜上分布有大量的谷氨酸受體蛋白。其中被認為與突觸長期可塑性最相關的是 NMDA受體蛋白。NMDA受體蛋白是一種鈣離子通道蛋白，正常情況下處于閉合狀態(tài)，并且在蛋白的膜外部分有谷氨酸和甘氨酸的結合位點。只有在與上述兩種小分子結合之后，鈣離子通道才會打開，引起鈣離子流，從而引發(fā)突觸后膜電勢差的改變。

長期抑制和長期激活的產生通常與NMDA 受體蛋白受到抑制有關[6-8]。當該受體蛋白上的結合位點與甘氨酸或谷氨酸的拮抗劑結合后，會導致該蛋白的正常功能無法維持，從而導致突觸后膜對谷氨酸的敏感度降低，整個神經突觸傳導神經信號的能力降低。而如果NMDA 受體蛋白受到長期激活，則會持續(xù)向突觸后膜內輸送鈣離子，從而改變靜態(tài)膜電勢，使得動態(tài)電位更容易被觸發(fā)。

3 神經回路與神經網絡

3.1 神經網絡

如上文所述，神經系統(tǒng)的基本組成單位是神經元細胞與神經膠質細胞。其中負責將外界信息轉化為神經信號并對該信號進行傳遞和處理的基本單位是神經元細胞。

通常情況下，神經系統(tǒng)需要將多個神經元細胞組合成神經回路，或者神經網絡，來行使一整套從感應外界刺激到尋找對策再到執(zhí)行行動的流程。

以最基本的反射弧——膝跳反射弧為例，它是一種最簡單的反射類型。此反射弧僅包含兩個神經元，其中一個是位于脊髓后根神經節(jié)內的感覺神經元，另一個是位于脊髓灰質前根內的運動神經元。在該反射弧中，感受器位于大腿股四頭肌內。在股四頭肌的肌腱被敲擊時，肌肉會被動拉伸，此形變信號將被感受器捕捉并轉化為動作電位傳至脊髓后跟神經節(jié)內的感覺神經元中，經處理后進入脊髓灰質前根。此動作電位將通過一個神經突觸傳入脊髓灰質內的運動神經元中，并激活拉伸的股四頭肌，使其進行收縮。股四頭肌內的肌肉纖維便是這個反射弧的效應器。

在膝跳反射弧中，唯一的神經突觸是激活性的，即突觸前膜的動作電位會激發(fā)突觸后膜產生動作電位。神經系統(tǒng)中還有另外一種神經突觸是抑制性的，即突觸前膜的活性會抑制后膜，使其無法產生動作電位。

神經元細胞通過突觸與彼此相連，從而組成一個復雜的信號傳導和處理網絡。如上文所述，突觸分為激活性和抑制性兩種，而且突觸對信號的傳遞強度也會受突觸長期和短期可塑性的影響。因此，神經網絡的功能不僅取決于其邏輯結構，也取決于每個突觸可塑性的改變。人類龐大而復雜的神經網絡組成了神經系統(tǒng)各種復雜功能的物質基礎，而突觸的可塑性則保證了人類能夠根據外界環(huán)境調整自己的行為和思想傾向性，從而能夠更好的適應周圍環(huán)境。

3.2 計算機模擬神經網絡

由于神經系統(tǒng)的構造過于復雜，神經元細胞和突觸的數量都非常龐大，對于一個擁有多個活性可調突觸結構的神經網絡，它有多少個可調突觸，該系統(tǒng)便有多少個獨立的計算維度。對于具有上百甚至更多計算維度的計算系統(tǒng)來說，簡單的觀測和實驗手段已經不能滿足研究人員對于該系統(tǒng)各種細節(jié)知識的需求，因此利用計算機模擬手段去研究神經網絡的性質和功能就成為了一種慣用的研究手段。不僅如此，科研人員還利用神經網絡的某些性質來設計計算機程序的內部算法，用以提高計算效率。

用計算機程序模擬神經網絡的努力最先開始于理解脊椎中的運動反射弧。與膝跳反射弧類似，這類神經網絡通常的結構是感應器——感覺神經元——脊椎運動中樞神經網絡——運動神經元——效應器。通過計算機語言編程，研究人員可以利用一段程序去重現(xiàn)各個神經元和神經突觸的位置和功能，并在各個元素之間創(chuàng)立數據流，從而實現(xiàn)整個網絡的構建[9]。

完成虛擬神經網絡的構架之后，研究人員可以通過效應器給予該網絡一個輸入信號，然后觀察并記錄其輸出。虛擬神經網絡的輸出信號將會與正常人類的反應進行比對，然后該網絡的各項參數，尤其是突觸的屬性，會根據上述比較的結果進行調整，直到該虛擬網絡可以完美模擬人體的反應為止。

除了模擬脊椎的反射弧之外，現(xiàn)在也有人將計算機模擬應用于很多其他的方面[10-13]，包括 ：理解人類中樞神經系統(tǒng)的各種邏輯功能，如認知、判斷、邏輯等；通過調整各種神經元的屬性參數來模擬神經系統(tǒng)疾病，尤其是老年癡呆癥，來理解這些疾病的深層原因。

3.3 仿神經網絡

隨著研究人員對神經網絡結構和功能的逐步解析，該信息處理系統(tǒng)的可塑性和多維性已經引起了廣泛關注。在多種醫(yī)療器械產品中均有仿神經網絡的信息處理系統(tǒng)。

仿神經網絡算法的主要優(yōu)點在于，研究人員只需要設計一個網絡狀的邏輯結構，并將網絡節(jié)點的各項參數設為可自我調整，然后就可以給定特殊的條件讓神經網絡算法自我進化，不斷的優(yōu)化每個網絡節(jié)點的參數設置以達到輸出最優(yōu)的目的。

目前，使用仿神經網絡技術最成熟的醫(yī)療器械行業(yè)是醫(yī)學影像學領域。醫(yī)學影像對于患者病情的診斷和判斷極為重要，而僅靠醫(yī)生進行圖像的分析處理顯然并不能完全滿足患者日益增長的需求。計算機輔助診斷（Computer Assisted Diagnosis，CAD）系統(tǒng)的出現(xiàn)正在逐漸改變這一狀況。CAD 系統(tǒng)是一種典型的仿神經網絡算法。使用該算法時，使用者需要準備大量已經確診的病例圖樣，并使用這些圖樣和其對應的診斷結果來訓練算法系統(tǒng)，使其逐漸掌握不同圖像中同一種病灶的影像共同點，從而能夠輕易判斷未知結論圖像中可能的病灶部位，以供醫(yī)生參考。

另外一種涉及到仿神經網絡算法的常用醫(yī)療器械是皮下植入式心臟起搏器。由于不同狀態(tài)的心臟具有不同的跳動模式，尤其是異常狀態(tài)下的心臟跳動方式更是與平常不同，因此一款智能型的心臟起搏器應當具有感應異常心跳并采取相應措施的能力。內置仿神經網絡算法的心臟起搏器在植入到病人體內之前，將首先經過各種不同心跳模式數據的訓練，從而具備判斷病人身體狀態(tài)的能力。這種起搏器將會持續(xù)捕捉病人的心電信號，并判斷是否存在心律不齊、心跳過快/過緩等癥狀，以便及時采取措施。

除去以上幾種用于信號處理的仿神經網絡算法外，研究人員還利用該算法去模擬正常人類的腦部活動，并用于人機介面、人造假肢以及助聽器等需要人工神經信號的醫(yī)療器械中。

4 結論

人類神經系統(tǒng)作為自然界中結構最復雜、功能最強大的信息處理系統(tǒng)，一直以其快速、準確的反應和強大的學習能力為人所知。對于該系統(tǒng)的理解主要存在于兩個方面：微觀層面和邏輯層面。微觀層面的知識包括了神經信號的產生和傳導、神經元對于神經信號的處理和傳遞；邏輯層面的知識包括了神經網絡的構成和調節(jié)，以及各種微觀結構在神經網絡中的作用和角色。在未來的研究中，對于這兩個方面的研究將繼續(xù)成為完全了解人類神經系統(tǒng)的重要切入點，并且將這些知識應用于實際工作之中也將成為一個重要的課題。

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Neurosciences: Fundamental and Neural Network and Application in the Field of Medical Devices

ZHANG Guan-shi
Research Center, Journal Press of China Medical Devices, Beijing 100022, China

Human nervous system is the most precisely designed and manufactured information processing system ever-known in the world. Using this central-processing system, as well as sensors and actuators, human beings are capable of obtaining such good civilization and technology as we have now. In this paper, the molecular and cellular mechanisms of human nervous systems are shown, together with techniques used and proceedings achieved in current research projects. These proceedings have been widely used in neural prosthesis, neural network simulation and analysis.

membrane potential; action potential; neural prosthesis; neural synapse; neural network; computer simulation; neural network algorithm

Q954.52；TP183

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2013.01.022

1674-1633(2013)01-0072-04

2012-11-15

作者郵箱：hmzgs707@126．com