陳 奇 劉 洋 劉恒亮*

（鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450002）

阿卡波糖對高血壓并糖耐量減低患者動(dòng)脈順應(yīng)性和頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響

陳 奇 劉 洋 劉恒亮*

（鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450002）

目的 探討阿卡波糖對高血壓并糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）患者動(dòng)脈順應(yīng)性和頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響。方法 選擇高血壓并IGT患者63例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組（A組）31例，阿卡波糖加常規(guī)治療組（B組）32例；觀察治療前后血壓、血糖、餐后2h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、肱-踝脈搏波速度（brachil-ankle pulse wave velocity，baPWV）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜的厚度（carotid intima-medial thickness,IMT）及頸動(dòng)脈斑塊積分（accumulative score of carotid plaque）的變化。結(jié)果 治療6個(gè)月后，2組的ET水平及baPWV較治療前顯著下降（P＜0.01），NO水平顯著上升（P＜0.01），B組2hPG，IMT及頸動(dòng)脈斑塊積分較治療前顯著下降（P＜0.01）；B組的2hPG、ET水平、baPWV、IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分明顯低于A組（P＜0.05），NO水平高于A組（P＜0.05）；A組IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分治療前后無顯著性變化（P＞0.05）。結(jié)論 阿卡波糖可以降低高血壓并IGT患者的baPWV，IMT和頸動(dòng)脈板塊積分，改善大動(dòng)脈的彈性及順應(yīng)性。

高血壓；糖耐量減低；脈搏波速度；動(dòng)脈粥樣硬化；阿卡波糖

動(dòng)脈硬化病因復(fù)雜，與高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、血脂代謝紊亂及炎癥等多重因素有密切關(guān)系。高血壓是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化最常見的危險(xiǎn)因素，高血壓常與糖代謝紊亂并存，糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）階段動(dòng)脈硬化的病理過程已經(jīng)啟動(dòng)，高血壓合并IGT加速了動(dòng)脈硬化的進(jìn)展[1-3]。脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（intima-mediathickeness，IMT）和頸動(dòng)脈斑塊積分是評價(jià)動(dòng)脈硬化的重要指標(biāo)。阿卡波糖是降低血糖的有效藥物之一。本研究旨在觀察阿卡波糖對高血壓合并IGT患者PWV、IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分的影響，以了解阿卡波糖對高血壓合并IGT大動(dòng)脈順應(yīng)性的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2009年7月至2012年6月鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科確診正在服用降壓藥物治療并經(jīng)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)有頸動(dòng)脈斑塊的高血壓患者，高血壓診斷依據(jù)2005年中國高血壓防治指南制定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT），依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出高血壓合并IGT患者63例，其中男34例，女29例，年齡37～71（53.9±11.9）歲，高血壓病史5～16（7.1±5.2）年，隨機(jī)分為常規(guī)治療組（A組）31例，男17例，女14例，年齡43～71（52.6±12.9）歲，阿卡波糖加常規(guī)治療組（B組）32例，男17例，女15例，年齡37～69（54.7±13.8）歲。排除繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、腎臟損害、心力衰竭、腦血管疾病、妊娠及哺乳者、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高血鉀、膽道阻塞性疾病和嚴(yán)重肝功能不全患者等。

1.2 方法

1.2.1 血標(biāo)本采集及分析

所有受試者于早8：00～10：00（空腹10-12h）采取靜脈血，分別測定一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol ，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）及三酰甘油（Triglyceride，TG）；空腹血糖正常者行75g葡萄糖進(jìn)行OGTT試驗(yàn)，篩查IGT患者。NO及ET的測定：采用ELISA法，試劑盒由上海今邁生物科技公司提供；血脂、血糖采用日本7170-A全自動(dòng)生化分析儀檢測。

1.2.2 儀器檢測

PWV的檢查使用日本Colin公司生產(chǎn)的動(dòng)脈硬化檢測儀（VP-1000，PWV/ABI型）進(jìn)行檢查，檢查方法同劉恒亮[4]等報(bào)道一致。頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，使用日本5500彩色多普勒超聲診斷儀分別于患者入院時(shí)及治療6個(gè)月后進(jìn)行檢測，周圍血管探頭頻率為11MHz。患者呈仰臥位，縱向超聲顯像可表現(xiàn)為由相對較低回聲分隔的2條平行亮線，兩線間垂直距離即IMT，凍結(jié)頸動(dòng)脈竇以下1cm圖像，測量3次，取平均值為頸總動(dòng)脈IMT，將IMT在0.8～1.2mm定義為內(nèi)膜增厚，＞12mm定義為斑塊。頸動(dòng)脈斑塊積分采用方法Crouse[5]方法計(jì)算，即不考慮各個(gè)斑塊的長度，而分別將兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈各孤立粥樣硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，得出頸動(dòng)脈斑塊積分。

1.2.3 藥物干預(yù)

檢查結(jié)束次日A組繼續(xù)口服原降壓藥物（如鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑等）并健康教育進(jìn)行生活方式干預(yù)，B組在原降壓治療和生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿卡波糖（拜糖蘋，拜耳公司生產(chǎn)）50mgg/次，每天3次。4周內(nèi)每周門診測量1次血壓，血壓不達(dá)標(biāo)者，依據(jù)原用藥物實(shí)時(shí)調(diào)整降壓藥物。觀察期間每4周檢測一次FPG、TC、 LDL-C、TG和肝功能，連續(xù)服藥6個(gè)月后，檢測baPWV、FPG、OGTT、TC、LDL-C、HDL-C、TG、ET、NO、肝功能和頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查等指標(biāo)，與用藥前進(jìn)行對比分析上述指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前2組一般臨床資料、生化指標(biāo)及baPWV的比較

2組間年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FBG、2hPG、TC、 LDL-C、NO、ET、baPWV、IMT和頸動(dòng)脈板塊積分的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療后ET及baPWV較治療前均顯著下降（P＜0.01），NO顯著升高（P＜0.05），BMI、SBP 、DBP 、FBG、TC及LDL-C 無明顯變化（P＞0.05），B組2hPG顯著下降（P＜0.01）。B組的2hPG、ET水平及baPWV明顯低于A組（P＜0.05），NO水平高于A組（P＜0.05）。B組治療后頸總動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分顯著下降（P＜0.05），A組與治療前對比無顯著性變化（P＞0.05）。見表1。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，也是致死、致殘的主要疾病之一，高血壓和IGT是發(fā)生動(dòng)脈硬化的重要危險(xiǎn)因素。高血壓病常與糖代謝紊亂并存，高血壓人群發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)為非高血壓人群的2～4倍，而伴發(fā)糖代謝異常后，高血壓患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)可增加2～3倍[1]。PWV是評價(jià)動(dòng)脈僵硬度最常用的無創(chuàng)檢測方法[1-3]，PWV的大小反映了動(dòng)脈彈性或順應(yīng)性，其數(shù)值越大，表明動(dòng)脈彈性越差、動(dòng)脈僵硬度越高；反之，動(dòng)脈僵硬度越低，血管壁的順應(yīng)性越好，PWV越慢[1]，IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分是評價(jià)動(dòng)脈硬化的重要指標(biāo)。

血壓升高、長期吸煙[6]、糖尿病[7]和血脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素引起血管內(nèi)皮功能受損，血管活性因子失衡，單一危險(xiǎn)因素作用可能緩慢，而多種危險(xiǎn)因素并存時(shí)，它們對血管內(nèi)皮就能造成嚴(yán)重危害。在許多疾病的早期階段，如高血壓前期[8-11]、糖尿病前期[9]的糖代謝異常、高脂血癥都可以損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬度增加，彈性下降。IGT狀態(tài)下以胰島素抵抗為中心的多種代謝異常引起血管內(nèi)皮損傷，IGT階段內(nèi)皮功能損傷的可能機(jī)制：①在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，長時(shí)間高濃度的胰島素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，NO及前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)合成障礙，ET等縮血管物質(zhì)增多，血管收縮性增加，引起內(nèi)皮功能障礙。②IGT階段高胰島素血癥通過促進(jìn)脂質(zhì)合成及刺激動(dòng)脈內(nèi)膜使平滑肌增殖，使非血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損。③胰島素抵抗時(shí)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子和炎性敏感蛋白濃度增加，這些炎性介質(zhì)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，NO合成減少，ET分泌增加。④IGT階段常伴脂代謝紊亂。以上幾種機(jī)制均可導(dǎo)致舒血管物質(zhì)減少，縮血管物質(zhì)增加，血管平滑肌遷移增厚，膠原增加，從而加速動(dòng)脈損傷[9]。中國門診高血壓患者有62.1%的合并糖代謝異常，大部分高血壓患者的糖代謝異常未被發(fā)現(xiàn)，20%～40%的糖代謝異常患者在3～4年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病。因此對高血壓患者進(jìn)行OGTT檢查以早期發(fā)現(xiàn)IGT，進(jìn)行PWV、IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分檢查了解動(dòng)脈硬化受累的程度，早期進(jìn)行生活方式及必要的藥物干預(yù)具有重要的意義。本研究所收集的對象全部是已經(jīng)明確診斷正在服用降壓藥物治療的高血壓合并IGT的城市居民，藥物治療的依從性和血壓達(dá)標(biāo)率均高于一般人群，然而他們的baPWV、IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分已經(jīng)明顯增高。說明高血壓和IGT兩種危險(xiǎn)因素并存較單獨(dú)高血壓患者，動(dòng)脈硬化的進(jìn)展更快。

IGT是糖尿病前期，如不進(jìn)行任何干預(yù)（藥物治療或生活方式干預(yù)），83%的IGT患者最終將進(jìn)展為糖尿病[10]。阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制劑，是降低餐后血糖的有效藥物之一。阿卡波糖對IGT患者抗動(dòng)脈硬化作用的可能機(jī)制：①降低餐后血糖，改善β細(xì)胞功能，提高胰島素敏感性[7,11]；②減少氧化應(yīng)激， 改善內(nèi)皮功能[5,11]；③減少內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制炎性因子釋放。Hanefeld[12]研究顯示阿卡波糖除降糖作用外，還能逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。STOP-NIDDM研究顯示IGT患者服用阿卡波糖在減少2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)36%的同時(shí)，還可降低心血管事件41%，降低心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)91%，延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚達(dá)50%，逆轉(zhuǎn)相當(dāng)大比例的IGT人群為糖耐量正常[12-13]。本研究對高血壓合并IGT患者應(yīng)用阿卡波糖干預(yù)6個(gè)月后，2hPG恢復(fù)正常，ET、baPWV、IMT及頸動(dòng)脈斑塊積分明顯下降，與單獨(dú)應(yīng)用降壓藥物相比，上述指標(biāo)的變化更為顯著，說明阿卡波糖在降低血糖的同時(shí)，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。因此，早期應(yīng)對高血壓患者進(jìn)行OGTT篩選檢查，在IGT階段應(yīng)用阿卡波糖積極干預(yù)，能夠改善大動(dòng)脈的彈性及順應(yīng)性，延緩甚或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，從而減緩糖尿病及心血管事件的發(fā)生。但是本研究收集的對象在降壓治療藥物的選擇上，雖然全是指南所推薦的降壓藥物，但是并未分組觀察不同種類的降壓藥物聯(lián)合阿卡波糖對動(dòng)脈硬化的影響，對于阿卡波糖聯(lián)合不同類型的減壓藥物對動(dòng)脈硬化的影響有待于進(jìn)一步進(jìn)行深入細(xì)致的研究。

表1 治療前A組與B組一般臨床資料比較

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Effects of Acarbose on Compliance of Aorta and Carotid Atherosclerotic Plaque in Hypertensive Patients Complicated with Impaired Glucose Tolerance

CHEN Qi, LIU Yang,LIU Heng-liang*
(Department of Cardiology, Zhengzhou People’s Hospital, Zhengzhou 450002, China)

Objective To study effects of acarbose on compliance of aorta and carotid atherosclerotic plaque in hypertensive patients complicated with impaired glucose tolerance (IGT). Methods A total of 63 hypertension patients with IGT were selected and randomized divided into two groups. One (Group A,n=31)

conventional treatment, the other (group B,n=32) received acarbose based on the conventional treatment. The levels of blood glucose,2-hour postprandial blood glucose（2hPG）, nitric oxide (NO),endothelin (ET) and blood pressure, brachil-ankle pulse wave velocity(baPWV), carotid intimamedial thickness（IMT）and accumulative score of carotid plaque were measured respectively before and after six months treatment. Results At 6 months after treated with conventional treatment and acarbose combined conventional treatment respectively, levels of ET and baPWV were significantly decreased than that before treatment in group A and group B (all P＜0.01), while level of NO obviously increases (P＜0.01), and 2hPG , IMT and accumulative score of carotid plaque was obviously lowered compared with that before treatment in group B (P＜0.01). After acarbose treatment, levels of 2hPG, ET , baPWV, IMT and accumulative score of carotid plaque in group B were significantly lower those that in group A (P＜0.05), while level of NO was higher than that in group B (P＜0.05).There were no significantly changes of IMT and accumulative score of carotid plaque before and after treatment in group A (P＞0.05). Conclusions Acarbose can decrease baPWV, IMT and accumulative score of carotid plaque of hypertensive patients complicated with IGT, improve elasticity and compliance of aorta, delay and reverse development of arteriosclerosis in IGT patients at early stage.

Hypertension; Impaired glucose tolerance; Pulse wave velocity;Atherosclerotic; Acarbose

R544.1

B

1671-8194（2013）24-0004-03

鄭科計(jì)[2009]15號，鄭州市創(chuàng)新型科技人才隊(duì)伍建設(shè)工程項(xiàng)目編號：096SYJH33114

*通訊作者：劉恒亮，E-mail: liuhengliang66@163.com