薛 婧 陳彩妹 王 涼 陳靜瑜 孫鑄興

隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，肺移植術(shù)已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用于終末期肺疾病的治療［1］。急性腎損傷(AKI)是肺移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約39.0%～74.5%［2-5］。已有研究證實(shí)輕微的AKI(如血清肌酐(SCr)較基線升高26.52 μmol/L)也會(huì)影響患者的短期及長期預(yù)后［6-9］。但是關(guān)于肺移植術(shù)后AKI發(fā)生和預(yù)后的研究較少，且結(jié)論各不相同［2，5］。因此，我們對(duì)成人肺移植患者的臨床資料進(jìn)行分析，了解肺移植術(shù)后AKI發(fā)生情況、相關(guān)危險(xiǎn)因素及與預(yù)后的關(guān)系，為防治肺移植術(shù)后AKI提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

入選和分組標(biāo)準(zhǔn) 2002年9月至2011年12月在無錫市人民醫(yī)院共行肺移植手術(shù)113例。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＜18歲；(2)既往行器官移植術(shù)或心肺聯(lián)合移植；(3)術(shù)中心跳驟?；蛐g(shù)后24h內(nèi)死亡；(4)資料不完整和失隨訪。本研究排除了1例心肺聯(lián)合移植，2例曾行肝移植手術(shù)，2例術(shù)后24h內(nèi)死亡，11例資料不完整，9例失隨訪，對(duì)剩余88例肺移植患者進(jìn)行回顧性分析。

根據(jù) AKIN(acute kidney injury network)標(biāo)準(zhǔn)［10］將肺移植患者分為AKI組和非AKI組。基礎(chǔ)SCr定義為入院后距手術(shù)日最近的一次術(shù)前SCr。肺移植術(shù)后AKI定義為術(shù)后一周內(nèi)發(fā)生的AKI。

觀察指標(biāo) 收集所有患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后可能與AKI有關(guān)的資料(表1)。

表1 肺移植患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后情況比較

AKI診斷標(biāo)準(zhǔn) AKIN標(biāo)準(zhǔn)［10］，即48h內(nèi)SCr上升＞26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或SCr較前升高＞50%和(或)尿量減少［尿量 ＜0.5 ml/(kg·h)超過6h］。由于術(shù)中、術(shù)后利尿劑的應(yīng)用影響了尿量的客觀性，因此本研究根據(jù)SCr變化情況評(píng)估患者腎功能。

預(yù)后指標(biāo) 所有患者隨訪至2011-12-31或死亡時(shí)間，分別以術(shù)后6月、5年為觀察終點(diǎn)，比較肺移植術(shù)后AKI組和非AKI組的生存率，以了解AKI對(duì)肺移植患者短期和長期預(yù)后的影響。

循環(huán)支持指征 如受體有嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，或單肺通氣無法滿足手術(shù)要求，或術(shù)中一側(cè)肺移植結(jié)束后出現(xiàn)嚴(yán)重的移植肺功能障礙，則應(yīng)用體外膜肺氧合(ECOM)或體外循環(huán)(CPB)。我院2006年以前的肺移植術(shù)多在CPB輔助下完成，2006年以后則采用ECOM替代CPB。

免疫抑制方案 肺移植患者在術(shù)前和術(shù)后第4天應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療。原發(fā)疾病為囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張，或存在嚴(yán)重感染時(shí)不需誘導(dǎo)治療。術(shù)后常規(guī)進(jìn)行激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯三聯(lián)抗排異治療。鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑可選用環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)，根據(jù)藥物濃度和有無排異調(diào)整劑量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。生存分析采用 Kaplan Meier曲線，Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

術(shù)前基本資料 共有88例成人肺移植患者納入本研究，平均年齡53.29±13.37歲，其中男性67例(76.1%)。術(shù)前檢查肺功能均為中重度限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙。術(shù)前基礎(chǔ)SCr 60.65 ± 19.31 μmol/L，估 算 的 腎 小 球 濾 過 率(eGFR)109.12 ±31.20 ml/(min·1.73m2)。肺移植原因包括特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺結(jié)核、肺淋巴管肌瘤病、轉(zhuǎn)移性肺癌、塵肺、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)后機(jī)化性肺炎。

術(shù)后AKI發(fā)生及兩組臨床指標(biāo)比較 88例肺移植患者中，有47例術(shù)后一周內(nèi)發(fā)生 AKI(53.40%)，中位診斷時(shí)間為術(shù)后第2天(1～6d)。根據(jù)AKIN分類標(biāo)準(zhǔn)，AKI患者中有AKIN-1期27例(57.4%)，AKIN-2期11例(23.4%)，AKIN-3期9例(19.1%)。AKIN-3期的患者中有3例接受腎臟替代治療(RRT)，均在接受透析治療一周內(nèi)死亡，死亡原因?yàn)槎嗯K器功能衰竭。

比較兩組的臨床指標(biāo)，AKI組較非AKI組患者術(shù)中平均動(dòng)脈壓低(P＜0.001)，術(shù)中失血量多(P=0.038)，ECOM 支持率低(P=0.027)，AKI患者的ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間較非AKI患者明顯延長(表1)。

短期和長期預(yù)后 肺移植患者術(shù)后6月內(nèi)共死亡22例(25.0%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后26d(7～84d)。其中AKI組死亡16例(34.0%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后 22d(3～68d)，非 AKI組死亡 6例(14.6%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后28d(9～110d)。Kaplan-Meier生存曲線分析AKI組的6月生存率明顯低于非AKI組(66.0%vs85.4%，P=0.018)(圖1A)。存活的肺移植術(shù)后發(fā)生AKI患者在術(shù)后三月內(nèi)腎功能均恢復(fù)正常。

88例患者，隨訪至肺移植術(shù)后5年死亡52例(59.1%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后410d(40～1125d)。其中AKI組死亡31例(35.2%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后 135d(20～900d)；非 AKI組死亡 21例(23.9%)，平均死亡時(shí)間為術(shù)后800d(75～1315d)。Kaplan-Meier生存曲線分析AKI組的五年生存率低于非 AKI組(34.0%vs48.8%，P=0.050)(圖1B)。對(duì)生存期超過6月的肺移植患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，AKI組患者的五年生存率為51.6%，非AKI組患者的五年生存率為57.1%，兩組生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖1C)。

比較2002年至2006年及2007年至2011年肺移植患者的發(fā)生及預(yù)后。前5年，共28例患者行肺移植手術(shù)，其中AKI組17例(60.7%)。后5年，60例肺移植患者中有 30例發(fā)生 AKI(50.0%)，(P=0.370)。與前5年相比，肺移植患者的6月生存率從57.1%升至83.3%(P=0.002)(圖2A)；5年生存率從21.4%升至50.0%(P=0.062)(圖2B)。值得注意的是，后5年的ECOM支持率高于前5年(35.7%vs63.3%，P=0.021)。

圖1 A：肺移植患者術(shù)后6月的Kaplan-Meier生存曲線；B：肺移植患者術(shù)后5年的Kaplan-Meier生存曲線；C：生存期超過6月的肺移植患者術(shù)后5年的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 A：不同時(shí)期肺移植患者術(shù)后6月的Kaplan-Meier生存曲線；B：不同時(shí)期肺移植患者術(shù)后 5年的Kaplan-Meier生存曲線

肺移植患者術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素分析 將兩組術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的臨床指標(biāo)作為自變量，AKI作為因變量，采用多因素Logistic回歸分析進(jìn)行相關(guān)因素分析。結(jié)果顯示，術(shù)中平均動(dòng)脈壓是肺移植術(shù)后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.118，95%CI：1.060～1.180)，應(yīng)用 ECOM支持是其保護(hù)因素(OR=0.114，95%CI：0.020～0.659)(表 2)。

表2 肺移植術(shù)后患者AKI危險(xiǎn)因素的多因素分析

討 論

近二十年來，隨著肺移植技術(shù)不斷成熟，生存率逐漸提高，但合并AKI的死亡率仍居高不下。美國約翰·霍普金斯醫(yī)院心臟中心的Arnaoutakis教授［5］研究了106例肺移植患者(74.5%發(fā)生AKI)結(jié)果提示，嚴(yán)重AKI會(huì)影響肺移植患者預(yù)后。加拿大蒙特利爾大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科的Jacques等［2］回顧性分析了174例肺移植患者(39.0%發(fā)生AKI)，提示肺移植術(shù)后AKI不會(huì)影響遠(yuǎn)期腎功能和長期生存率。而兩者研究結(jié)果不同的原因之一可能是AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，前者依據(jù)ADQI工作組制定的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，后者以術(shù)后1月內(nèi)eGFR下降50%為標(biāo)準(zhǔn)，因此降低了AKI的診斷率。本研究采用了AKIN標(biāo)準(zhǔn)，觀察到53.40%的肺移植患者術(shù)后發(fā)生AKI，和文獻(xiàn)報(bào)道類似。

我院肺移植患者術(shù)后一年平均死亡時(shí)間為術(shù)后20d(6～90d)，其中88%死于術(shù)后6月，故將肺移植患者短期預(yù)后的觀察終點(diǎn)定位術(shù)后6月。結(jié)果顯示AKI組的6月生存率明顯低于非AKI組(66.0%vs85.4%，P=0.018)，其5年生存率也低于非AKI組(34.0%vs48.8%，P=0.050)。兩組比較，肺移植術(shù)后5年生存率差異程度比6月生存率減少。對(duì)生存期超過6月的肺移植患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，兩組的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此AKI可降低肺移植患者的生存率，其對(duì)肺移植預(yù)后的影響主要在術(shù)后6月內(nèi)，且隨著隨訪時(shí)間的延長，AKI對(duì)肺移植預(yù)后影響逐漸降低。

我院肺移植患者術(shù)后生存率較國際心肺移植組織(ISHLT)公布的數(shù)據(jù)(1年生存率為79%，5年生存率為53%)［1］偏低。分析其原因，本研究比較了前5年和后5年肺移植患者的生存情況發(fā)現(xiàn)，前5年患者AKI發(fā)生率高于后5年(60.7%vs50.0%，P=0.370)，前5年的術(shù)后6月死亡率也比后5年死亡率高(42.9%vs16.7%，P=0.002)。由此可見AKI增加了肺移植患者術(shù)后的死亡率。比較兩個(gè)時(shí)期的技術(shù)水平，后5年我院行雙肺移植數(shù)量較前5年增加。2006年開始ECOM逐漸替代了CPB，后5年的ECOM支持率提高(63.3%vs35.7%，P=0.021)，改善了機(jī)體氧合，增加了腎臟的有效灌注，維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Ius等［11］研究發(fā)現(xiàn)肺移植術(shù)中ECOM支持患者比CPB支持的患者術(shù)后并發(fā)癥少，院內(nèi)死亡率低［11］。

進(jìn)一步分析肺移植術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素以預(yù)防AKI，改善預(yù)后。本研究中AKI組術(shù)中失血量高于非AKI組(P=0.038)，而平均動(dòng)脈壓低于非AKI組(P＜0.001)，多因素Logistic回歸分析顯示，術(shù)中平均動(dòng)脈壓是肺移植術(shù)后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.118)。低血壓致循環(huán)容量不足會(huì)導(dǎo)致腎臟間質(zhì)炎癥和管周微血管病變，引起腎臟低灌注和缺血再灌注損傷，最終發(fā)展為急性腎功能不全［12］。另外，ECOM通過對(duì)循環(huán)呼吸功能的有效輔助可使心肺得以休息，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境和血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定［13］。本研究中AKI組的ECOM支持率低于非AKI組(P=0.021)。多因素Logistic回歸分析顯示，應(yīng)用ECOM支持是肺移植術(shù)后AKI的保護(hù)因素(OR=0.114)，可能與ECOM可改善肺移植患者術(shù)中、術(shù)后機(jī)體的氧合，有效控制再灌注壓力有關(guān)，使患者術(shù)中血液維持穩(wěn)定，改善心肺功能［14］。肺損傷釋放的炎癥介質(zhì)通過激活炎癥和凋亡途徑介導(dǎo)了腎小管上皮細(xì)胞凋亡，形成肺損傷和腎損傷之間惡性循環(huán)［15］。因此，ECOM通過改善肺功能，減少炎癥因子的釋放，保護(hù)腎小管間質(zhì)。

總之，成人肺移植患者術(shù)后 AKI發(fā)生率高。AKI會(huì)降低肺移植術(shù)后患者生存率。術(shù)中平均動(dòng)脈壓是肺移植術(shù)后 AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而應(yīng)用ECOM支持是其保護(hù)因素。適當(dāng)提高術(shù)中平均動(dòng)脈壓和ECOM支持可預(yù)防AKI的發(fā)生，改善肺移植患者預(yù)后。但限于本研究為單中心回顧性分析，有待于大樣本前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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