李 海

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部內(nèi)科消化重點實驗室(200001)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)最早于1995年由日本學(xué)者提出［1］。2008年亞太肝病研究學(xué)會(APASL)對ACLF的概念進行了初步定義［2］:即在慢性肝病(先前診斷或未診出)基礎(chǔ)上，在急性肝損傷誘因作用下，患者臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血障礙以及4周內(nèi)出現(xiàn)腹水或肝性腦病。同時提出相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn):①有慢性肝病史;②可有肝損傷誘因;③總膽紅素(TB)≥5正常值上限以及國際凝血酶原比值(INR)≥1.5;以及④發(fā)病4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和肝性腦病。

兩年后美國肝病學(xué)會及歐洲肝病學(xué)會(AASLD/EASL)共同提出了以多臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)和發(fā)病3個月內(nèi)高死亡率為核心的、側(cè)重點明顯不同于APASL的ACLF定義［3］，并以上述定義為框架，2011年歐洲開展了覆蓋29個醫(yī)院關(guān)于ACLF的前瞻性研究，最終于2013年6月制定了相應(yīng)的歐洲肝病學(xué)會-慢性肝衰竭(EASL-CLIF)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。由于歐洲國家慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者較少，因此該研究對象為酒精、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染為病因的肝硬化急性失代償患者。該診斷標(biāo)準(zhǔn)以歐洲肝病學(xué)者的共識為基礎(chǔ)，對原來通用的多臟器衰竭指數(shù)進行修正，制定了適合于肝衰竭患者的肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管以及呼吸六大臟器(或系統(tǒng))功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進而提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分(CLIF-SOFA)標(biāo)準(zhǔn)。對存在急性失代償性肝硬化患者出現(xiàn)肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管以及呼吸六個主要臟器(或系統(tǒng))中兩個或以上的器官衰竭、腎臟單器官衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害的患者即可診斷為 ACLF［4，5］。同時，將 ACLF 根據(jù)臟器衰竭的個數(shù)分為Ⅰ級(腎臟衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害)，Ⅱ級(兩個臟器衰竭)和Ⅲ級(三個臟器衰竭)。Ⅰ～Ⅲ級ACLF患者90 d死亡率分別為 40.8%、55.2%和 78.4%［4］。

目前認(rèn)為，ACLF發(fā)病機制可用“PIRO”(predisposition，injury，response and organ failure)來進行闡述［6］。在基礎(chǔ)性肝病(predisposition)遭受各種肝損傷誘因急性打擊(injury)下，ACLF患者首先出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p傷，高膽紅素血癥、凝血障礙、肝性腦病或腹水(初發(fā)反應(yīng))，繼而出現(xiàn)全身和肝臟免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答(繼發(fā)反應(yīng))。免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答又可分為早期的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和中晚期的持續(xù)性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)。最終ACLF演變?yōu)榻K末階段的 MOF而導(dǎo)致死亡。因此，以“PIRO”進行闡述，ACLF的發(fā)病過程為慢性基礎(chǔ)性肝病—急性肝損傷打擊—肝損傷后初發(fā)反應(yīng)-肝功能嚴(yán)重?fù)p傷或衰竭—肝損傷后繼發(fā)反應(yīng)-系統(tǒng)性免疫紊亂—MOF。從上述病程發(fā)展來看，APASL的診斷標(biāo)準(zhǔn)針對初發(fā)反應(yīng)階段-肝功能衰竭，而西方CLIF-SOFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)針對疾病終末期的MOF階段。

上述針對ACLF發(fā)病不同階段而產(chǎn)生的兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)其實反映了東西方不同病因?qū)е录膊〉母髯蕴卣鳌|方人群以HBV感染為主要病因，ACLF發(fā)病基礎(chǔ)為慢性肝炎或肝硬化。病毒變異是導(dǎo)致急性肝損傷的重要誘因。而西方人群以大量飲酒為主要病因，酒精性肝硬化為主要基礎(chǔ)疾病。短期內(nèi)大量飲酒為急性肝損傷的首要誘因，同時膿毒血癥也是重要誘因。APASL共識規(guī)定誘因距離發(fā)病時間為4周內(nèi)，而EASL-CLIF共識表明3個月死亡率是評價ACLF預(yù)后的重要指標(biāo)［7］。

鑒于以往ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)并不明確，因此根據(jù)不同病因所制定的、針對ACLF不同發(fā)病階段的東、西方診斷標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)對該疾病的認(rèn)識和研究是一大推動。從首先提出ACLF的概念到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定僅十余年的時間。從疾病的發(fā)現(xiàn)、明確、具體細(xì)化和成熟的演變過程來看，目前正處于對不同病因的ACLF進行細(xì)化定義的時間段，尚屬疾病研究的早期階段。今后將會進一步找出各類病因引起ACLF的共性，對其進行統(tǒng)一的定義和制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此對于ACLF的研究還大有可為，今后將會陸續(xù)有新的重要成果出現(xiàn)。

展望ACLF今后研究的方向，首先要明確ACLF中目前尚未解決的關(guān)鍵問題:

1.尚未有明確的定義:從循證的角度來看，對一類疾病進行定義，必須在臨床上找到這一不混雜其他疾病的群體。在臨床上，ACLF常表現(xiàn)出與肝硬化急性失代償相類似的特征，如肝性腦病、腹水、門靜脈高壓出血以及自發(fā)性腹膜炎等。目前無論CLIF-SOFA標(biāo)準(zhǔn)還是APASL標(biāo)準(zhǔn)均無法將失代償性肝硬化(尤其是慢性肝功能衰竭)患者與真正的ACLF患者區(qū)分開來。因上述原因，有西方學(xué)者甚至質(zhì)疑是否存在肝硬化基礎(chǔ)上ACLF這類群體患者［8］。鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)有效、具有診斷性的方法將ACLF與失代償性肝硬化進行區(qū)分，故需尋找有效鑒別ACLF群體的方法，將該群體從肝硬化患者中鑒別出來后，才能根據(jù)該群體的特征取得真正屬于ACLF的定義。因而，尋找真正不混雜失代償性肝硬化的ACLF群體將是該類疾病研究的主要方向，這將對ACLF的定義的制定具有關(guān)鍵作用。

2.ACLF病理特征仍不明確:盡管APASL關(guān)于ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及最近關(guān)于酒精性ACLF肝穿活檢的研究中描述了該疾病的一些病理特征，如肝內(nèi)祖細(xì)胞大量增殖，明顯的毛細(xì)膽管/細(xì)膽管的膽汁淤積以及細(xì)膽管擴張伴膽汁濃縮(膿毒血癥在肝內(nèi)的病理表現(xiàn))等［9，10］，但在急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)中起關(guān)鍵診斷作用的大塊肝壞死(massive hepatic necrosis，MHN)以及亞大塊肝壞死(submassive hepatic necrosis，SMHN)在所有的ACLF的研究中尚無任何文獻報道。

相較于ACLF，肝功能衰竭中的另一個疾病—ALF有完整的定義。ALF的定義不僅建立在臨床、生化數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，而且有肝臟病理的支持，即MHN或SMHN的存在。筆者認(rèn)為目前缺乏ACLF是否存在MHN/SMHN的研究報道可能有以下兩個原因:①無法參照ALF關(guān)于MHN/SMHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALF發(fā)生在健康的肝臟，當(dāng)肝細(xì)胞壞死范圍超過一個肝小葉的2/3區(qū)域時定義為MHN，范圍在1/3～2/3區(qū)域為 SMHN。而發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF，由于假小葉形成完全破壞了門管區(qū)與中央靜脈組成的經(jīng)典小葉結(jié)構(gòu)，因此以正常肝小葉的壞死范圍來判斷是否發(fā)生MHN/SMHN在肝硬化患者中無法應(yīng)用。②肝硬化的假小葉通常由纖維條索將十余個至數(shù)百個肝小葉包繞變形擠壓形成。因此一條僅覆蓋10～12個正常肝小葉的肝穿活檢組織大部分情況下無法覆蓋2個或以上的肝硬化假小葉，甚至連一個大的假小葉也無法覆蓋。因此通過肝穿活檢組織無法觀察到橫跨假小葉的壞死帶。目前基于肝穿活檢的ACLF患者肝臟病理研究均未提及ACLF肝組織是否存在MHN/SMHN，僅提及肝細(xì)胞凋亡(apoptosis)、殘存肝實質(zhì)的比例、繼發(fā)于壞死的肝祖細(xì)胞再生、嚴(yán)重於膽以及膿毒癥等病理現(xiàn)象［9，10］。因此，為全面評價 ACLF 肝臟是否存在導(dǎo)致肝功能快速衰竭的MHN/SMHN病理特征，需對可獲取整個肝臟的肝移植ACLF患者進行研究。通過對數(shù)個或十?dāng)?shù)個完整的假小葉分析是否存在橫跨兩個以上肝硬化假小葉的壞死帶，以明確是否存在肝硬化基礎(chǔ)上的 MHN/SMHN，這可能是今后ACLF病理方面需解決的重要問題。

3.肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關(guān)聯(lián)性仍不明確:傳統(tǒng)上認(rèn)為造成ACLF的急性肝損傷誘因包括肝外和肝內(nèi)兩大因素。其中肝炎病毒復(fù)燃、肝炎病毒重疊感染、酗酒、門靜脈血栓以及藥物損傷屬肝內(nèi)誘因，而門靜脈高壓出血、手術(shù)、感染/膿毒血癥以及過度勞累屬肝外誘因。最新的歐洲29個肝病中心的研究［4］顯示，56.4%的ACLF患者存在上述肝損傷誘因，與之對應(yīng)的是41.1%的肝硬化失代償患者同樣也存在與ACLF相同的誘因。這就提出了一個關(guān)于ACLF發(fā)病機制的重要問題:具有肝硬化基礎(chǔ)、同樣遭受急性肝損傷誘因打擊的患者，為何一部分發(fā)展為急性肝功能惡化并進展至MOF的ACLF疾病，而另一部分仍為肝功能相對穩(wěn)定的肝硬化失代償患者?具慢性病變的肝臟在急性肝損傷打擊后是否需經(jīng)歷一個重要的病理生理變化階段才能演變?yōu)榧毙愿喂δ軔夯?這是研究肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關(guān)聯(lián)性的關(guān)鍵問題。若能找到該決定疾病演變方向的病理生理變化過程將是ACLF機制研究的突破。

與ACLF可能屬于同一疾病特征的慢性重癥肝炎在我國研究已有數(shù)十年的歷史，疾病命名的提出遠(yuǎn)早于ACLF。但因缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和研究水平限制，慢性重癥肝炎的命名和定義一直未被國際肝病研究學(xué)術(shù)界認(rèn)同和采納。目前看來，ACLF的命名已在亞太、歐洲以及美國三大肝病研究學(xué)會達成了共識，并正進一步對其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義進行深入的研究。由于我國在上述方面已有較為深厚的研究基礎(chǔ)和積累，并隨著近年國家在研究經(jīng)費上的大力投入，規(guī)范化的標(biāo)本庫建設(shè)以及肝病整體研究水平的提高，我國在ACLF研究領(lǐng)域中存在大量的后發(fā)優(yōu)勢。關(guān)鍵在于根據(jù)重大科學(xué)問題多進行創(chuàng)新研究，少一些跟隨或驗證性研究。筆者根據(jù)十余年在該領(lǐng)域內(nèi)的研究積累，提出一些今后ACLF研究的關(guān)鍵問題及其相應(yīng)研究方向。鑒于我國ACLF的病因以HBV為主，與歐美酒精和HCV導(dǎo)致的ACLF存在差異性，因此希望未來數(shù)年中國學(xué)者在HBV相關(guān)ACLF領(lǐng)域建立有關(guān)病理、發(fā)病機制和定義的扎實循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與歐美學(xué)者共同參與建立ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義。

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