周春柳

廣西柳州鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院腎內(nèi)科 545002

維持性血液透析患者隨著透析時間的延長，其并發(fā)癥逐漸增多，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)，它主要影響骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)，并且對心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等造成不可逆損害，增加患者病死率。因此，積極地臨床干預(yù)治療，不但可以改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的各種影響生活質(zhì)量的癥狀，而且可以降低死亡率。多數(shù)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者對藥物治療有效，癥狀能緩解，部分(5% ～10%)可能因癥狀明顯或代謝并發(fā)癥而需手術(shù)治療。本文在此對SHPT 發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

SHPT 的發(fā)病機(jī)制

磷潴留:慢性腎功能衰竭尿毒癥期需維持性血液透析治療時，高磷血癥已非常常見，發(fā)生率＞70%。高磷血癥抑制活性維生素D(1，25(OH)2D3)的合成，減少腸道鈣的吸收和骨鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，使血鈣降低，為了維持正常鈣磷水平，甲狀旁腺分泌更多的甲狀旁腺激素(PTH)以維持血鈣，結(jié)果導(dǎo)致甲狀旁腺過度增生。同時磷以磷酸鈣的形式從腸道排出，為維持正常鈣磷水平，甲狀旁腺分泌更多PTH 作為代償。磷還直接作用于甲狀旁腺，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生，刺激PTH 合成。成人的血磷水平高于1．45mmol/L 可診斷高磷血癥［1］。高磷血癥是慢性腎臟病患者心血管疾病的獨(dú)立危險因素［2］。血磷每升高1mg/dl，死亡率升高18%［3］。

低鈣血癥:血鈣水平降低直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞釋放甲狀旁腺激素(PTH)，在PTH 作用下，促使骨鈣釋放并促進(jìn)腎小管重吸收鈣。慢性腎功能衰竭早期，鈣磷代謝已發(fā)生紊亂，隨著腎功能進(jìn)一步減退，高磷血癥和低鈣血癥加重，刺激甲狀旁腺分泌大量的PTH，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

1，25(OH)2D3合成減少:慢性腎功能衰竭時腎實(shí)質(zhì)減少磷排泄減少以及遠(yuǎn)端腎小管線粒體1α-羥化酶合成減少，導(dǎo)致了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。而磷潴留可抑制1α-羥化酶的活性，導(dǎo)致1，25(OH)2D3的產(chǎn)生減少。

鈣敏感受體和維生素D 受體表達(dá)下降:一些研究顯示慢性腎功能衰竭時，增生的甲狀旁腺中鈣敏感受體表達(dá)減少［4］。對手術(shù)切除的結(jié)節(jié)樣增生的甲狀旁腺組織染色顯示，維生素D 受體和鈣敏感受體明顯減少［5］。

骨骼對甲狀旁腺激素抵抗:慢性腎功能衰竭存在骨骼對PTH 的抵抗，即PTH 動員骨鈣進(jìn)入血液、升高血鈣的作用減弱，這一機(jī)制也可能促進(jìn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生和發(fā)展。

其他:成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)參與了SHPT 的發(fā)病機(jī)制。高FGF-23 水平與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)生相關(guān)。

SHPT 的治療

SHPT 治療的目標(biāo)是抑制甲狀旁腺激素的合成、分泌，抑制甲狀旁腺腺體的增生。慢性腎臟病骨代謝和骨病的臨床實(shí)踐指南建議透析患者的治療目標(biāo)為血鈣維持在正常范圍或正常低限:2．10 ～2．37mmol/L;血磷1．1 ～1．78mmol/L，鈣磷乘積＜4．52mmol2/l2，血PTH:150 ～300pg/ml。

糾正高磷血癥:限制磷的飲食攝入，每日磷攝入控制在600 ～1000mg，在此基礎(chǔ)上仍有高磷血癥，應(yīng)使用磷結(jié)合劑，常見的磷結(jié)合劑有:①含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣。碳酸鈣長期使用可導(dǎo)致高鈣血癥，甚至軟組織、血管等鈣化。醋酸鈣溶解度高，因其含鈣劑量小，引起高鈣血癥機(jī)會較少。②不含鈣和鋁的磷結(jié)合劑，如斯維拉姆(Sevelamr HCL)、碳酸鑭(lanthanumcarbonate)等。Sevelamr 通過離子交換吸附磷，其高鈣血癥發(fā)生率低(5% ～16%)，它除了能吸附磷，更有益于心血管并發(fā)癥的防治。Lanthanumcarbonate 組織吸收少，毒性小，臨床試驗(yàn)證實(shí)降低血磷效果明顯［6］。③含鋁的磷結(jié)合劑，如氫氧化鋁、硫糖鋁，由于可引起鋁相關(guān)性骨病及腦病，已很少應(yīng)用。④含鐵磷結(jié)合劑，如右旋糖苷鐵，葡萄聚糖鐵等，既可補(bǔ)鐵，又可降磷。

調(diào)整血鈣在正常范圍:如果臨床出現(xiàn)低鈣血癥，并且有低鈣癥狀或血清PTH 高于目標(biāo)值，可給予鈣鹽或維生素D 制劑。如果血鈣高于正常，應(yīng)調(diào)整治療如減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑或維生素D 制劑，應(yīng)用低鈣透析液等。國外有研究表明，1．25mmol/L 的鈣濃度透析液更符合生理水平，不僅對磷的清除無影響，而且控制了高鈣血癥的發(fā)生，使得含鈣的磷結(jié)合劑的劑量有進(jìn)一步調(diào)整的余地，從而減少因鈣磷乘積過高而停止治療或誘發(fā)軟組織鈣化的危險［7］。

應(yīng)用活性維生素D 及維生素D 類似物:活性維生素D 是治療SHPT腎性骨病的重要藥物，可直接作用于甲狀旁腺，降低PTH 基因的轉(zhuǎn)錄，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增生，抑制PTH 的合成與分泌;并增加VDR 數(shù)目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復(fù)鈣正常調(diào)定點(diǎn)。也可間接促進(jìn)小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH 分泌的機(jī)制間接降低PTH。對輕度SHPT 患者或中重度SHPT 患者維持治療階段，每日0．25 ～0．5μg，對中重度SHPT 患者采用大劑量沖擊療法［8］，iPTH 300 ～500pg/ml，每次1 ～2μg，每周2 次，口服;iPTH 500 ～1000pg/ml，每次2 ～4μg，每周2 次，口服;iPTH ＞1000pg/ml，每次4 ～6μg，每周2 次，口服。采用夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低是服用，以減少高鈣血癥發(fā)生率。PTH 下降至300pg/ml 或降低50%以下為有效。治療過程注意監(jiān)測電解質(zhì)鈣磷及PTH，一旦iPTH降至目標(biāo)范圍，1，25(OH)2D3減少25% ～50%，并根據(jù)iPTH 水平，不斷調(diào)整1，25(OH)2D3劑量，選擇最小劑量維持。近年來，出現(xiàn)了新型維生素D 類似物，它們能抑制PTH 的分泌，不引起或較少引起高鈣血癥［9］。目前已在臨床應(yīng)用的有22-氧化骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，均能有效降低PTH 水平，而對血鈣、血磷影響較小。

鈣敏感受體(CaR)激動劑:CaR 激動劑可以快速有效降低SHPT 患者血PTH 水平，同時不升高血鈣和血磷水平，甚至能降低鈣磷乘積［10］。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院采用西那卡塞(cinacalcet)治療一例頑固性SHPT 患者，取得非常理想效果，未觀察到明顯不良反應(yīng)［11］。

透析療法:充分地透析治療不僅可以使血中尿素氮、肌酐下降，而且可以糾正血中鈣磷變化，應(yīng)用透析性能較好的聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH 產(chǎn)物。

甲狀旁腺局部介入治療:羅洋、張凌等采用的超聲引導(dǎo)經(jīng)皮細(xì)針穿刺甲狀旁腺腺體內(nèi)注射無水酒精，可使腺體機(jī)化或抑制PTH 的產(chǎn)生，取得較好效果，是一種相對安全、有效的治療方式［12］。

SHPT 的手術(shù)治療:SHPT 患者行甲狀旁腺切除術(shù)的臨床指征:①持續(xù)進(jìn)展的高鈣血癥;②頑固性高磷血癥;③鈣磷乘積＞5．74 ～6．56mmol/l 及伴有全身廣泛的骨外鈣化;④重度難治性皮膚瘙癢;⑤進(jìn)行性骨骼、關(guān)節(jié)疼痛，骨折、骨畸形;⑥鈣化防御;⑦影像學(xué)檢查證實(shí)甲狀旁腺明顯增大。

1 王海燕．腎臟病學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:370．

2 Marcello，Tonelli，et al． Oral Phosphate Binders in Patients with Kidney Failure［J］． The New England Journal of Mdeicine，2010 (362):1312-1324．

3 Suetonia C，Palmer，et al． Serum Levels of Phosphorus，Parathyroid Hormone，and Calcium and Risks of Death and Cardiovascular Disease in Individuals With Chronic KidneyDisease．ASystematicReviewandMeta-analysis［J］．JAMA，2011(305):1119-1127．

4 Gogusev J，Duchambon P，Hory B，et al． Depressed expression of calcium receptor in parathyroid glandtissue of patients with hyperparathyroidism．Kidney Int，1997(51):328-336．

5 黎磊石，劉志紅． 中國腎臟病學(xué)． 北京:人民軍醫(yī)出版社，2008:1320-1323．

6 Albaaj F，Hutchison AJ．Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients．Expert Opin Pharmacother，2005(6):319-328．

7 Lezai V，Pejanovic S，Kostic S，et al．Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and parathyroid hormone secretion:a multicentric study［J］．Ther Apher Dial，2007(11):121-130．

8 “活性維生素D 的合理應(yīng)用”專家協(xié)助組．活性維生素D 在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識． 中華腎臟病雜志，2005(21):698-699．

9 Salrsky IB．Are new vitamin D analogues in renal bone disease superior to calcitriol．Pediatr Nephrol，2005(20):393-398．

10 羅洋，張凌，卞維靜，等．經(jīng)皮乙醇注射治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥遠(yuǎn)期預(yù)后研究．中日友好醫(yī)院學(xué)報，2007(21):333-338．

11 龔德華，季大璽．維生素D 制劑在透析患者中的應(yīng)用． 腎臟病與透析移植雜志，2011(20):147-148．

12 Goodman WG．Calcimimetic agents and secondary hyperparthyroidism:rationale for using results from clinical trials． Pediatr Nephrol，2003(18):1206-1210．