解寶泉 王慧敏 張靜華

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，①第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 內(nèi)蒙古包頭 014000;②河北省唐山市和平醫(yī)院放射科)

我國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率一直呈持續(xù)上升趨勢，據(jù)《2012中國腫瘤登記年報》披露，我國每年新發(fā)腫瘤病例估計約為312萬例，平均每天8550人。我國居民因癌癥死亡的概率是13%，其中全國惡性腫瘤死亡第一位的是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌等。腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤更為明顯。由于惡性腫瘤細(xì)胞具有不同的代謝特點(diǎn)，人們在治療惡性腫瘤的同時也開始研究反映腫瘤患者不同于健康人體的指標(biāo)，如血漿腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)等，以期臨床上可以用于腫瘤的早起預(yù)測、早起診斷及判斷預(yù)后等。由于腫瘤的生長可以破壞正常身體的組織器官和細(xì)胞，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，正常身體的很多相關(guān)代謝都發(fā)生了相應(yīng)的改變。因此，認(rèn)識腫瘤患者相關(guān)代謝的變化特點(diǎn)，對疾病的診斷和預(yù)后都有著重要的意義。近年來，關(guān)于惡性腫瘤的血脂、脂蛋白代謝變化及其腫瘤標(biāo)志物的研究已有一些研究報道，現(xiàn)將其部分報道做一綜述。

1 血脂和脂蛋白的概述

1．1 血脂、脂蛋白的基本內(nèi)容 血脂是血漿中的中性脂肪［甘油三酯(TG)和膽固醇(TC)］和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。血漿脂蛋白是由蛋白質(zhì)［主要為載脂蛋白(apoprotein，Apo)］和甘油三酯、膽固醇、磷脂等組成的球形大分子復(fù)合物，超速離心后可將血漿脂蛋白分為5大類:乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。這5類脂蛋白的密度依次增加，而顆粒則依次變小。此外，還有脂蛋白(a)［Lp(a)］。各類脂蛋白上述4種成分的組成及其比例不同，因而其理化性質(zhì)、代謝途徑和生理功能也各有差異。

1．2 血脂異常和脂蛋白異常血癥

1．2．1 病因和發(fā)病機(jī)制。脂蛋白代謝過程極為復(fù)雜，不論何種病因，若引起脂質(zhì)來源、脂蛋白合成、代謝過程關(guān)鍵酶異常或降解過程受體通路障礙等，均可能導(dǎo)致血脂異常及脂蛋白異常血癥。近年來的研究發(fā)現(xiàn)某些惡性腫瘤患者多伴有血脂及脂蛋白的代謝異常改變。

1．2．2 臨床特點(diǎn)。血脂和脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，已公認(rèn)TG、TC、VLDL-C和LDL-C增高是冠心病的危險因素，其中以LDL-C最為重要，而HDL-C則是冠心病的保護(hù)因素［1］。多數(shù)血脂異常患者無任何癥狀和異常體征，故臨床上應(yīng)重視異常血脂的檢測和防治，特別是對高危人群應(yīng)每36月測定一次［2］。

2 腫瘤標(biāo)志物的基本內(nèi)容

腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker，TM)的概念由美國國立癌癥研究所學(xué)者Herberman于1978年首先提出，它主要反映癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程及腫瘤相關(guān)基因的激活或失活程度。TM是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放，或由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生或升高的一類物質(zhì)，它存在于人體的組織、細(xì)胞、血液或體液中，反映了某腫瘤存在和生長的狀況［3，4］，主要包括蛋白質(zhì)類、酶類和糖類三大腫瘤標(biāo)志物。目前國內(nèi)外對其研究主要集中在腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測上面。選擇優(yōu)勢互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物組合是目前這一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢，然而目前最佳的組合及判斷方式尚需進(jìn)一步探究。

3 腫瘤患者血漿中血脂、脂蛋白的代謝變化

3．1 膽固醇與腫瘤 早在1930年，Miiller首先報道了白血病患者常伴有低膽固醇血癥，而人血漿膽固醇主要存在于低密度脂蛋白分子中，從此TC、LDL與惡性腫瘤的關(guān)系引起了人們的注意。亦有多項(xiàng)研究［5，6］認(rèn)同血漿膽固醇濃度與惡性腫瘤存在負(fù)相關(guān)性，即膽固醇濃度越低患腫瘤的危險性越大。低膽固醇血癥與腫瘤的生物學(xué)特性明顯相關(guān)。國內(nèi)外一些研究表明:腫瘤的侵襲性或轉(zhuǎn)移性越強(qiáng)，血漿膽固醇水平會越低，即表明膽固醇水平與組織分化程度或病理分期呈負(fù)相關(guān)性。例如，Kritchevsky等［7］報道低膽固醇血癥主要見于廣泛侵襲的腫瘤，而非局限性腫瘤;黃群等［8］研究顯示血清TC水平和HDL-C水平下降與大腸癌的分化程度、Duke氏分期和患者預(yù)后有關(guān)。有些研究認(rèn)為腫瘤患者血清TC水平不會降低，反而會升高。如俸家富等［9］對胃癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤的血清脂蛋白測定分析，顯示腫瘤患者血清TC較健康人的增高(P＜0．001);近年來，還有一些研究顯示血清TC與腫瘤并無明顯的關(guān)系。李東芹等［10］分別對癌腫患者的血脂進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤血清TC水平與對照組無明顯差異(P＞0．05)。而個別研究認(rèn)為血清TC水平在不同腫瘤中會有不同的代謝變化。米鮮艷等［11］研究發(fā)現(xiàn)胃癌血脂(TC、LDL、HDL和 TG)水平均降低(P＜0．01);而肺癌、腸癌、宮頸癌除HDL降低外，其余TC、TG和LDL水平普遍升高。所以，低膽固醇血癥與腫瘤誰為因，誰為果，還是相互促發(fā)因素，目前并沒有明確的研究證實(shí)。

3．2 低密度脂蛋白與腫瘤 目前已經(jīng)明確LDL代謝主要通過受體介導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)，其代謝特征取決于低密度脂蛋白受體(LDLR)的活性和數(shù)量。有研究證實(shí)LDLR活性升高的原因可能與癌細(xì)胞生長活躍、合成細(xì)胞膜所需膽固醇增多及癌細(xì)胞分泌某種刺激LDLR活性的因子有關(guān)。在臨床上，對LDL與腫瘤關(guān)系的研究主要有兩個方面:一是檢測腫瘤組織LDL受體相關(guān)機(jī)制和血漿LDL濃度來評價病情及判斷預(yù)后;二是以LDL作為核素或藥物載體用于診斷或靶向治療。惡性腫瘤細(xì)胞和組織LDL代謝異?；钴S，其LDLR增多且活性增強(qiáng)，我們可以把抗癌藥物、毒素或放射性同位素與LDL鏈接形成“生物導(dǎo)彈”，導(dǎo)入癌細(xì)胞針對腫瘤定位顯影、診斷和靶向治療等。

3．3 高密度脂蛋白和腫瘤 1974年Rose報道同一地區(qū)冠心病患者發(fā)病率與結(jié)腸癌發(fā)病率呈明顯正相關(guān)的關(guān)系，故據(jù)HDL與冠心病的關(guān)系推測HDL-C與腫瘤之間是否也存在著一定的關(guān)系?推測:腫瘤血清HDL-C水平降低。但一些研究有著不同的結(jié)果。有研究顯示胃癌和癌前病變中血漿HDL水平高于正常對照組;高紅艷等［12］證明不同部位腫瘤血清HDL-C變化不同，胃癌和大腸癌血清HDL-C水平降低，而食管癌、肺癌和宮頸癌血清HDL-C變化不明顯。血漿HDL-C異?？赡苁悄[瘤代謝狀況的反映，但是否為腫瘤發(fā)生的原因之一，目前尚缺乏更有力的證據(jù)。

3．4 甘油三酯與腫瘤 關(guān)于腫瘤患者血漿甘油三酯的代謝變化，各方報道的結(jié)論不一。有研究認(rèn)為TG降低，另一些研究認(rèn)為血清TG增高，還有研究認(rèn)為不同腫瘤血清TG變化不同，故不論腫瘤患者血清TG如何變化，各方報道就其機(jī)制并沒有給出有說服力的合理解釋，爭論結(jié)果尚有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3．5 脂蛋白與腫瘤 梁振濤等［13］和曾湘濤等［14］均報道大腸癌患者血漿Lp(a)水平顯著增高，但 Lp(a)在不同腫瘤中是否會有不同的表達(dá)，腫瘤患者血漿Lp(a)升高后反過來對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起著抑制或促進(jìn)作用，或是哪種作用占主導(dǎo)地位，這尚需要更多的研究去進(jìn)一步證實(shí)。

4 腫瘤標(biāo)志物與腫瘤

4．1 癌胚抗原與腫瘤 癌胚抗原(CEA)是在1965年從胎兒及結(jié)腸癌組織中被發(fā)現(xiàn)的一種富含多糖的蛋白質(zhì)復(fù)合物。由于CEA具有檢測方便、穩(wěn)定、快捷等優(yōu)點(diǎn)，CEA對消化系統(tǒng)腫瘤的反應(yīng)較敏感，其升高時間要比臨床癥狀出現(xiàn)或影像學(xué)檢查陽性早，在消化道惡性腫瘤中具有較高的陽性檢出率，故臨床上可用于惡性腫瘤的輔助診斷、判斷預(yù)后、監(jiān)測療效和腫瘤復(fù)發(fā)等動態(tài)觀察。國內(nèi)外已有許多學(xué)者進(jìn)行了大量基礎(chǔ)與臨床研究工作，普遍認(rèn)為肺癌患者血清CEA水平明顯高于對照組患者［15，16］。肺癌患者CEA升高，可能與癌基因的活化有關(guān)。

4．2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶與腫瘤 烯醇化酶是一種普遍存于哺乳動物組織中的糖酵解酶，由α、β、γ三個亞單位組成。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是烯醇化酶的異構(gòu)體，主要存在于神經(jīng)組織、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及這些細(xì)胞來源的腫瘤組織中，肺癌組織中NSE的含量往往是正常肺組織的335倍［17］。小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞起源的腫瘤，可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，因此常有過量的NSE表達(dá)，故NSE是SCLC最有價值的血清腫瘤標(biāo)志物之一。Bonner等［18］研究指出，治療前血清NSE水平反映的是腫瘤負(fù)荷，并與生存率相關(guān)，最初血清NSE活性高低與患者預(yù)后成反比，提示治療前血清NSE測定可作為SCLC的預(yù)報指標(biāo)。

4．3 細(xì)胞角蛋白19片段與腫瘤 細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin，CK)是一種分化特異的蛋白質(zhì)，是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一類中間絲狀物，有多種類型，其中以細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)在惡性腫瘤診斷中最為重要:細(xì)胞癌變時CYFRA21-1釋放增加，這與CYFRA21-1的DNA基因組改變有關(guān)。CYFRA21-1又稱細(xì)胞角質(zhì)素，是一種酸性多肽，其主要分布在肺、乳腺、輸卵管等上皮細(xì)胞和來源于它的癌細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)癌細(xì)胞溶解或壞死脫落時，可釋放大量 CYFRA21-1進(jìn)入血循環(huán)［19］，由此可以檢測CYFRA21-1的含量變化，借以探討其在腫瘤診斷中的價值。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腫瘤患者血脂、脂蛋白代謝紊亂，血脂參數(shù)［TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)］可反映腫瘤代謝的狀況，血漿TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)與腫瘤的生物特性具有明顯的相關(guān)性，血脂、脂蛋白聯(lián)合CEA、NSE、CYFRA21-1檢測對提高腫瘤診斷率、術(shù)前判斷病情分期、術(shù)后復(fù)發(fā)、評估療效及預(yù)后應(yīng)有一定的臨床價值。

不同類型腫瘤、不同分化程度及不同分期其代謝或許不同，腫瘤患者血脂、脂蛋白代謝極其復(fù)雜，臨床檢測血脂參數(shù)水平并分析腫瘤的代謝特點(diǎn)，有助于針對性地選擇脂蛋白為載體的靶向藥物，從而達(dá)到腫瘤的個體化治療。今后還需要進(jìn)一步提高測定方法與靈敏度，找到腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的最佳組合以提高診斷的陽性率，動態(tài)測定腫瘤標(biāo)志物水平變化以減少假陽性和假陰性的影響，為指導(dǎo)臨床治療提供有價值的參考。

［1］ 陸再英，鐘南山，謝 毅，等．內(nèi)科學(xué)［M］．第7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:799

［2］ 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會［J］．中華心血管病雜志，2007，35(5):1

［3］ Father M，Hooger V，Harry V S，et al．Nucleotide excision repaire and p53-depicientmouse models in cancer research［J］．Mutation Research，2005，57:413

［4］ 陳文彬，潘祥林，康熙雄，等．診斷學(xué)［M］．第7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:418

［5］ Isles CC，Hole DJ，Gillis CR，et al．Plasma cholesterol，coronary heart disease and cancer in the Renfrew and Paisley survey．BMJ，1989，298(6678):920

［6］ 韓升高，李萬里，胡錦富，等．膽固醇與腫瘤關(guān)系的病例對照研究［J］．河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1998，23(3):219

［7］ Kritchevsky SB，et al．Changes in plasma lipid and lipoprotein cholesterol and weight prior to the diagnosis of cancer．Cancer Res，1991，51:3198

［8］ 黃 群，賴人旭，王崇文．大腸癌患者血脂及脂蛋白變化的臨床意義［J］．癌癥，1998，17(1):41

［9］ 俸家富，陳渝春．癌腫患者血清抗氧化維生素與脂質(zhì)的變化［J］．現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2003，15(9):545

［10］李東芹，金頭峰，金春梅，等．白細(xì)胞、血脂水平與癌癥的相關(guān)性［J］．延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報，2010，33(1):35

［11］米鮮艷，譚樹芬，李樹清．不同類型癌癥患者血脂改變及其臨床意義的探討［J］．中國病理生理雜志，2010，26(10):20

［12］高艷紅，張 妍，田亞平，等．不同類型腫瘤患者的血脂水平分析［J］．標(biāo)記免疫分析與臨床，2010，17(5):277

［13］梁振濤，王憲沛，曾秋棠，等．冠心病合并結(jié)直腸癌對血脂水平的影響及他汀類藥物調(diào)脂的意義［J］．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，28(5):863

［14］曾湘濤，侯 敢，黃迪南，等．大腸癌患者血漿脂蛋白(a)與CEA水平的觀察與分析［J］．實(shí)用醫(yī)技雜志，2004，11(6):1005

［15］陳建華，歐陽玉林，朱文虎，等．腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)檢測在非小細(xì)胞肺癌診治中的臨床意義［J］．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2005，13(2):199

［16］ Chantapet P，Riantawan P，Lebnak P，et al．Utility of serum cytokeratin 19 fragment(CYFR21-1)and carcinoembryonic antigen(CEA)as tumor markers for non-small cell lung cancer［J］．J Med Assoc Thai，2000，83(4):383

［17］ 劉 碩，徐東強(qiáng)，周秀英．血清CYFRA21-1、CEA、NSE聯(lián)合檢測在肺癌早期診斷與分型中的應(yīng)用［J］．醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2008，21(2);215

［18］ Bonner JA，Sloan JA，Rowland KM Jr，et al．Significance of neuronspecific enolase levels before and during therapy for small cell lung cancer［J］．Cin Cancer Res，2000，6(2):597

［19］ Buccheri G，Torchio P，F(xiàn)errigno D．Clinical equivalence of two cy-tokeratinmarkers in non-small cell lung cncer:A study of tissuepolypeptide antigen and cytokeratin 19 fragments［J］．Chest，2003，124(2):622

［20］王瑜敏，黃海霞，袁 謙．肺癌患者放療過程中血脂的動態(tài)變化及意義［J］．江西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，2005，23(2):129