程紅穎 張瑞鳳

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 天津武清 301700;①河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科)

大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)在心力衰竭的現(xiàn)代化治療中具有十分重要的地位，不僅能顯著降低中至重度心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率，改善患者的生活質(zhì)量［1～4］，還能延緩輕度或無癥狀心力衰竭患者的病情進(jìn)展［5，6］。按照目前指南入選標(biāo)準(zhǔn)開展的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，大約2/3的患者能從CRT中顯著獲益［7，8］;在有反應(yīng)患者中，部分患者在接受CRT治療后的隨訪期間心臟結(jié)構(gòu)與功能恢復(fù)到接近正常，該部分患者稱為超反應(yīng)者(super-responders，SR)。本文就目前CRT適應(yīng)證進(jìn)展、療效評價的相關(guān)臨床試驗(yàn)、超反應(yīng)者的臨床特征做一綜述。

1 CRT 適應(yīng)證

既往CRT指南主要針對紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)(NYHA)心功能為Ⅲ-Ⅳ及患者。中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會于2006年討論并制定了我國的CRT適應(yīng)證。2009年再次組織了CRT專家工作組，討論并修定了本適應(yīng)證［9］。該指南中的Ⅰ類適應(yīng)證為:同時滿足以下條件者可置入CRT/CRT-D:缺血性或非缺血性心肌病;充分抗心衰藥物治療后，NYHA心功能分級仍在Ⅲ級或不必臥床的Ⅳ級;竇性心律;LVEF≤35%;QRS波時限≥120 ms。Ⅱa類適應(yīng)征:①慢性房顫患者，符合I類適應(yīng)證的其他條件，可植入有/無ICD功能的CRT(部分患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融以保證有效奪獲雙心室);②LVEF≤0．35，符合常規(guī)心臟起搏適應(yīng)證并預(yù)期心室起搏依賴的患者，心功能Ⅲ級及以上;③LVEF≤0．35，已植入心臟起搏器并心室起搏依賴者，心臟擴(kuò)大及心功能Ⅲ級及以上;④充分藥物治療后心功能Ⅱ級，LVEF≤0．35，QRS時限≥120 ms。最新的指南不僅強(qiáng)調(diào)CRT治療心衰伴收縮不同步患者的重要性，而且強(qiáng)調(diào)了對于心衰患者猝死一級預(yù)防的重要性，將帶有除顫裝置的CRT(CRT-D)列為其I類適應(yīng)證。目前國內(nèi)專家認(rèn)為:符合CRT適應(yīng)證同時又是猝死的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不良患者，應(yīng)盡量植入帶有除顫功能的CRT-D。

2009年相似的兩項(xiàng)重要研究 MADIT-CRT［5］和 REVERSE［2］的入選對象為NYHAⅠ-Ⅲ級患者，結(jié)果顯示心力衰竭癥狀減輕，心力衰竭住院率減低，生活質(zhì)量提高。這兩項(xiàng)結(jié)果導(dǎo)致了歐洲心臟病協(xié)會(ESC)的2010年器械治療慢性心力衰竭指南［10］相關(guān)內(nèi)容的修訂。2010年ESC心臟再同步化治療指南更新推薦:CRT尤其是CRT-D用于下列患者(I-A):在優(yōu)化藥物治療下NYHAⅡ級、LVEF≤35%、QRS≥150ms、竇性節(jié)律。既往對此類患者僅給予強(qiáng)化藥物治療，而ESC新指南對此類患者強(qiáng)調(diào)藥物與器械治療相結(jié)合，從而可更有效的控制和逆轉(zhuǎn)病情，改善預(yù)后。

2 療效評價的相關(guān)臨床試驗(yàn)

MUSTIC研究入選了67例已經(jīng)接受最佳藥物治療的NYHAⅢ級CHF患者，被隨機(jī)分為CRT組和非起搏組，3個月后交換治療方案再予3個月，之后根據(jù)患者選用的起搏模式長期隨訪，主要研究終點(diǎn)為6 min步行距離，次要研究終點(diǎn)為生活質(zhì)量、峰耗氧量、心衰相關(guān)住院率、患者植入CRT主觀意愿和病死率。結(jié)果雙室起搏組6min步行距離增加23%，生活質(zhì)量評分增加32%，峰耗氧量增加8%，住院率下降2/3﹙P均＜0．05﹚。因此CRT對室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的重度心衰患者可明顯改善運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量［11］。MIRACLE研究共入選453例 QRS波時限≥130ms、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤0．35的中-重度心衰患者，隨機(jī)分入CRT組(n=228)或?qū)φ战M(n=225)6個月，兩組均給予傳統(tǒng)藥物治療，主要研究終點(diǎn)為NYHA分級、生活質(zhì)量和6 min步行距離。與對照組比較，CRT組6 min步行距離增加、NYHA分級與生活質(zhì)量評分改善，LVEF增加(P均＜0．001)。而且，CRT組住院率和靜脈藥物使用率較對照組明顯降低(8%vs15%，7%vs15%，P均＜0．05)。因此，CRT可明顯改善室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中-重度心衰患者的臨床狀況［12］。COMPANION研究共1520例QRS波時限≥120ms晚期缺血性或非缺血性心衰﹙NYHAⅢ或IV級﹚患者，隨機(jī)分為3組，其中藥物組僅接受藥物治療，CRT組(n=617)聯(lián)合藥物和CRT治療，CRT-D組(n=595)聯(lián)合藥物、CRT和ICD。主要復(fù)合終點(diǎn)為總病死率和因各種原因的住院次數(shù)，次級終點(diǎn)是總病死率。最終結(jié)果顯示，相對于藥物組，CRT組和CRT-D的主要復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)性明顯下降，CRT組下降19%，CRT-D組下降20%;相對于藥物組，CRT組和CRT-D的心力衰竭所致死亡和住院的危險(xiǎn)明顯下降，CRT組下降34%，CRT-D組下降40%;相對于藥物組，CRT總病死率下降24%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CRT-D組總病死率下降36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。該研究表明CRT明顯降低QRS波時限延長晚期心衰患者的全因住院率和病死率，CRT-D明顯降低病死率。CARE-HF研究共入選813例患者，隨機(jī)分為單純藥物治療組和藥物+CRT治療組，主要終點(diǎn)是各種原因的死亡與心血管原因的住院次數(shù)，平均隨訪29．4個月。研究結(jié)果顯示:CRT治療能夠降低患者總病死率達(dá)36%，降低達(dá)總病死率與心血管原因的住院次數(shù)37%，無論是泵衰竭還是猝死導(dǎo)致的死亡均減少。同時患者的生活質(zhì)量、心功能分級、6min步行距離等都有明顯改善，同時生化指標(biāo)心房利鈉肽也較治療前改善。顯示CRT能夠明顯降低心力衰竭患者總病死率，這一研究具有里程碑意義［14］。

RAFT［15］研究入選1798例輕至中度心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅲ)患者，分為 CRT/ICD治療組(894例)或單用ICD組(904例)。所有患者 LVEF值≤30%、QRS波增寬(0．12s)。其中80%患者的心力衰竭為輕度的(NYHAⅡ級)，2/3患者為缺血性心臟病，平均LVEF為23%。主要終點(diǎn)為病死率和因心力衰竭住院(24h)率。研究結(jié)果表明，將CRT用于已作ICD的患者可是死亡和因心力衰竭住院率的復(fù)合終點(diǎn)降低25%，較單用ICD有顯著性差異。此外，CRT/ICD組與單用ICD組相比全因病死率較低25%;亞組分析表明，CRT/ICD治療對女性患者、QRS波寬度150ms、LVEF＜20%或左束支傳導(dǎo)阻滯的患者最有效。該研究再次表明對于輕中度心力衰竭患者，ICD聯(lián)合CRT治療是一種有價值的治療方式。

3 超反應(yīng)患者臨床特征

3．1 超反應(yīng)的定義 目前已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于CRT超反應(yīng)的研究文獻(xiàn)不多，對于CRT超反應(yīng)也沒有統(tǒng)一的定義。國內(nèi)華偉等［16］將超級反應(yīng)定義為:在有反應(yīng)的基礎(chǔ)上，LVEF升高到≥0．50，也就是LVEF接近正常人群的水平。Antonio等［17］將超反應(yīng)定義為CRT植入6個月后心功能分級減少≥1級，LVEF升高≥0．20或者最終≥0．45，且左心室收縮末容積(LVESV)降低＞15%;Reant等［18］將超反應(yīng)定義為CRT植入后心功能分級改善，LVEF≥0．50，同時滿足左心室收縮末容積(LVESV)縮小超過基礎(chǔ)值的15%;而 Rickard等［19］將超反應(yīng)定義為LVEF提高≥0．20。

3．2 超反應(yīng)患者臨床特征

3．2．1 術(shù)前左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)大小。左室重構(gòu)是導(dǎo)致慢性心力衰竭患者心功能下降和臨床不良預(yù)后的主要原因，LVEDD反應(yīng)了心室重構(gòu)的程度，LVEDD越大心室重構(gòu)越明顯，心功能越差。心肌纖維化是左室重構(gòu)的病理改變特征之一，存活心肌細(xì)胞功能異常、退行性改變和丟失與心肌纖維化程度有關(guān)。因此LVEDD越大的心力衰竭患者，其心肌細(xì)胞的丟失以及伴隨而來的心肌纖維化程度越重、越廣泛。顯然有較多存活心肌細(xì)胞心臟更容易從CRT中獲益。國內(nèi)華偉等［16］報(bào)道術(shù)前LVEDD≤68．5mm預(yù)測CRT超反應(yīng)的敏感性為84．6%，特異性為76．9%?；萘崃岬龋?0］報(bào)道術(shù)前LVEDD＜76mm的患者CRT植入術(shù)后有較好的反應(yīng)。Antonio等［17］研究發(fā)現(xiàn):超級反應(yīng)者占總?cè)藬?shù)的12%，超反應(yīng)患者術(shù)前左心室舒張末內(nèi)徑更小。疾病早期心肌幾何形狀改變更小是心力衰竭癥狀持續(xù)時間＜12個月的患者對心臟再同步治療表現(xiàn)出超反應(yīng)的原因。Rickard等［19］的研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前更小的左心室體積是心臟再同步治療超反應(yīng)患者的特征之一。因此植入術(shù)前左心室較小的CRT治療患者更容易從這一器械治療中獲益。

3．2．2 二尖瓣反流程度。在心力衰竭患者中，二尖瓣反流的存在比例很高，眾多研究顯示，心臟再同步治療能夠減輕心衰患者的尖瓣反流，其中主要是減輕收縮早期的二尖瓣反流。心臟再同步治療減輕二尖瓣反流的機(jī)制一方面在于改善乳頭肌激動的延遲，另一方面在于其對遠(yuǎn)期心室重構(gòu)的影響。研究提示術(shù)前二尖瓣反流≥中量是心臟再同步治療無反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測因素，二尖瓣反流較輕的心力衰竭患者可能更容易從心臟再同步治療中獲益。Antonio等［17］研究也證實(shí)超反應(yīng)患者術(shù)前二尖瓣反流程度更小。

3．2．3 左束支傳導(dǎo)阻滯。國內(nèi)侯小峰等［21］對超反應(yīng)患者研究發(fā)現(xiàn):QRS時限增寬以及合并左束支阻滯患者多見。Rickard等［19］的研究首次證明左束支阻滯是CRT的一個超反應(yīng)特性。不僅左束支傳導(dǎo)阻滯是與超反應(yīng)相關(guān)的多元分析中的唯一變量，而且有超反應(yīng)者比非超反應(yīng)者可能有左束支傳導(dǎo)阻滯基線特征的6倍以上。此外，本研究結(jié)果表明，超反應(yīng)者比那些不符合這一標(biāo)準(zhǔn)的患者病死率要低。左束支阻滯是CRT超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測因子。原因可能為:在心力衰竭患者中，左束支阻滯常引起左心室收縮的不同步，特別是左心室側(cè)壁的收縮延遲，這種延遲可以通過左心室起搏改善。

3．2．4 性別差異。RAFT［15］研究對亞組人群進(jìn)行了分析，結(jié)果提示女性是超反應(yīng)患者的特點(diǎn)之一;MADIT-CRT［5］研究的結(jié)果也顯示女性的遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于男性;Robin［22］等分析男性患者和女性患者在CRT治療中的影響和反應(yīng)，表明女性顯示出更積極的影響作用。對比男性患者而言，CRT治療至少在女性患者中更為有效，并且很多女性患者能有額外獲益。至于為何女性比男性更容易成為超反應(yīng)者，目前其機(jī)制還不清楚。

3．2．5 其他因素。孫國建等［23］報(bào)道超反應(yīng)還和非缺性心臟病、心衰的病程長短有關(guān)。非缺性心臟病存活心肌細(xì)胞多，總瘢痕負(fù)荷輕，故對CRT反應(yīng)好。Antonio等［17］研究心力衰竭癥狀持續(xù)時間＜12個月是心臟再同步治療超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測因子。因此對于已經(jīng)符合國際指南適應(yīng)證的心力衰竭患者，應(yīng)建議其盡早考慮接受心臟再同步治療。

總之，超級反應(yīng)和術(shù)前較小的左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流程度輕、女性、左束支傳導(dǎo)阻滯、非缺血性心臟病及心衰病程較短有關(guān)。

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