方祖毅，方 文

(四川省遂寧市中醫(yī)院消化科，四川 遂寧 629000)

2009年10月至2012年10月，我們采用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化，臨床療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的“肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南”制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①慢性乙型病毒性肝炎病史6個(gè)月以上，血清HBsAg陽(yáng)性;②肝纖維化血清指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)＞200ug/L，Ⅲ型前膠原(PCⅢ)＞200g/L、IV型膠原(Ⅳ－C)＞120ug/L、層粘蛋白(LN)＞80 ug/L;③B超檢查發(fā)現(xiàn)肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強(qiáng)且分布不均勻等，或見(jiàn)門(mén)脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等;④癥狀：食欲不振、腹脹、惡心、右上腹部不適或疼痛等;⑤體征：肝脾腫大、肝掌、蜘蛛痣等。上述標(biāo)準(zhǔn)中第1項(xiàng)為必備，第2－5項(xiàng)中有一項(xiàng)達(dá)到要求即可診斷［1］。

1.2 臨床資料：選擇符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表的方法分為觀察組和對(duì)照組各50例，入組前3個(gè)月內(nèi)未接受保肝、降酶、抗纖維化和抗病毒等治療，無(wú)自身免疫性肝病和藥物性肝炎等。觀察組：男32例、女18例，年齡28－67歲，平均(43.75±6.19)歲。病程4－25年，平均(12.68±3.31)年。對(duì)照組：男33例、女17例，年齡29－68歲，平均(43.92±6.22)歲。病程4－24年，平均(12.61±3.35)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法：兩組患者均給予低脂飲食、嚴(yán)格禁酒，并給予維生素C、維生素B族、肌苷、甘草酸單銨等藥物，以及對(duì)癥支持治療等。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上，加用阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060666)，10mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z19991011)，每天3次，每次4片。療程12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)：①肝功能：治療前和治療后每月各檢查一次肝功能，即血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)。②肝纖維化：治療前和治療后每3個(gè)月復(fù)查一次HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN(采用放射免疫測(cè)定法，操作要求按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行)。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：癥狀、體征消失或明顯好轉(zhuǎn)，ALT下降≥50%，HA下降≥50%;②有效：癥狀、體征改善，ALT下降＜50%，HA下降＜50%;③無(wú)效：癥狀、體征無(wú)變化，肝功能、HA無(wú)改善甚至加重［2］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能比較：入組時(shí)，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療12個(gè)月后，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平較治療前均下降(P＜0.05)，二者下降幅度相似(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較：入組時(shí)，兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療12個(gè)月后，兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平較治療前均下降(P＜0.05)，但觀察組患者下降幅度更大(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L)

2.3 兩組患者臨床治療效果比較：治療12個(gè)月后，觀察組患者總有效率96.00%，顯著高于對(duì)照組的70.00%，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床治療效果比較(n)

3 討論

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉淀的病理過(guò)程。肝纖維化的病因大致可分為感染性(慢性病毒性肝炎、血吸蟲(chóng)病等)，先天性代謝缺陷(肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀?、?－抗胰蛋白酶缺乏癥等)、化學(xué)代謝缺陷(慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病)及自身免疫性肝炎、原發(fā)性肝汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎等。肝纖維化的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟過(guò)多產(chǎn)生和沉積，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)肝星狀細(xì)胞大量增殖，并且肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)［3］。肝纖維化是多種慢性肝損傷發(fā)展為肝硬化的共同病理過(guò)程，它是可逆而肝硬化是不可逆病變，慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化較其他肝纖維化進(jìn)展快［4］。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，檢測(cè)HA、PCⅢ、IV－C、LN水平可動(dòng)態(tài)觀察慢性肝病肝纖維化治療后的臨床療效［5］。我們采用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化，臨床總有效率高達(dá)96.00%，肝功能及肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善。

阿德福韋酯是5’－單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物，是新一代核苷類似物，對(duì)慢性乙型病毒性肝炎有良好的抑制作用，主要經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽，該活性代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)抑制HBVDNA多聚酶，從而抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥活動(dòng)度，對(duì)肝硬化早期有一定的逆轉(zhuǎn)作用［6，7］。慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“脅痛”、“黃疸”等范疇，并認(rèn)為其與濕熱之邪內(nèi)蘊(yùn)致肝絡(luò)氣滯血瘀，瘀血久留成塊有關(guān)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥可以改善肝臟的血液循環(huán)、肝細(xì)胞代謝，以及穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止肝細(xì)胞損傷和促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)，具有防治肝纖維化的作用［8］。復(fù)方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、冬蟲(chóng)夏草、黃芪和黨參等組成。鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)，具有抑制結(jié)締組織增生、提高膠原酶的活性、增加膠原的降解和增強(qiáng)機(jī)體免疫力。黃芪益氣扶正，增強(qiáng)網(wǎng)狀細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)膠原組織的降解。冬蟲(chóng)夏草具有提高機(jī)體免疫、加強(qiáng)對(duì)病毒的清除，減少肝細(xì)胞變性、壞死，同時(shí)還增加膠原酶的活性，抑制I、Ⅲ型膠原的沉積，并且可將已形成的膠原降解吸收［9］。上述諸藥合用，既可扶正祛邪，又能活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)，延緩肝纖維化的進(jìn)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)早期肝纖維化具有明顯的阻斷作用，減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白在Disse腔內(nèi)過(guò)量沉積，溶解和吸收已形成的肝纖維化。復(fù)方鱉甲軟肝片還具有抑制與肝纖維化有關(guān)的細(xì)胞因子TGF－β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β)，后者是細(xì)胞外基質(zhì)生成過(guò)多的主要調(diào)節(jié)因子，能夠影響肝星狀細(xì)胞的活化、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度生成。

［1］ 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.藥品評(píng)價(jià)，2007，4(4)：260－264.

［2］ 唐衛(wèi)東.復(fù)方鱉甲軟肝片治療病毒性肝炎肝硬化療效觀察［J］.中外醫(yī)療，2008，21(3)：105－107.

［3］ 于紅.復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標(biāo)的影響［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8(14)：3326－3327.

［4］ 陸倫根，增民德.肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(3)：210－211.

［5］ 李兵順，王繼，劉金星，等.聯(lián)合檢測(cè)血清PC－Ⅲ、HA、LN對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值［J］.中華傳染病雜志，1998，(2)：85－87

［6］ 邱宏.阿德福韋酯+復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝纖維化療效分析［J］.山東醫(yī)藥，2009，49(5)：78－79.

［7］ 劉巖紅，張明.阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎早期肝硬化血清纖維化指標(biāo)的影響［J］.肝臟，2008，13(6)：530.

［8］ 任周新.鱉甲煎丸對(duì)大鼠四氯化碳肝損傷治療作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.河南中醫(yī)藥學(xué)刊，1995，10(2)：17－18.

［9］ 梁丹丹，蔡艷，解劉松.甘利欣注射液聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的療效觀察［J］.腫瘤藥學(xué)，2011，1(5)：439－441.