何忠芳，鄭茂華

（蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000）

依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷的療效及安全性的Meta分析

何忠芳，鄭茂華

（蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000）

目的：系統(tǒng)評價依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷的療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、CBMdisc、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2011年12月。收集依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取后，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入24個RCT，包括1 909例患者。Meta分析結(jié)果顯示：（1）對Glasgow昏迷評分（GCS）的影響：共納入12個研究（884例患者），與常規(guī)治療組相比，依達(dá)拉奉組能顯著升高患者GCS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝1.60，95%CI（1.04，2.17）］。（2）對GCS分段在不同范圍內(nèi)的患者數(shù)量的影響：共納入7個研究（486例患者），與常規(guī)治療組相比，依達(dá)拉奉組GCS＜8分的患者數(shù)量少，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.46，95%CI（0.31，0.68）］；依達(dá)拉奉組GCS為9～12分的患者與常規(guī)治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.97，95%CI（0.67，1.39）］；依達(dá)拉奉組GCS為13～15分的患者數(shù)量多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝2.34，95%CI（1.54，3.56）］。（3）對 Glasgow預(yù)后評分（GOS）的影響：納入8個研究（608例患者），與常規(guī)治療組比較，依達(dá)拉奉組升高患者 GOS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝0.80，95%CI（0.49，1.10）］。（4）GOS評分中恢復(fù)良好率：納入9個研究（696例患者），依達(dá)拉奉組恢復(fù)良好率高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝3.13，95%CI（2.27，4.31）］。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：納入10個研究（635例患者），依達(dá)拉奉組不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.41，95%CI（0.79，2.50）］。結(jié)論：現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示，與常規(guī)治療組比較，依達(dá)拉奉能顯著升高急性重型顱腦損傷患者的GCS、GOS、恢復(fù)良好率，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組無差異，但對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步的臨床研究。

依達(dá)拉奉；顱腦損傷；Meta分析

急性重型顱腦損傷是各種外傷中最嚴(yán)重的損傷，傷殘和病死率較高，其發(fā)生率占急性顱腦損傷的12%～21%，而病死率則高達(dá)25%～50%［1］，其原因是顱腦損傷后腦組織的缺血、缺氧及能量代謝障礙，氧自由基反應(yīng)增強，加重繼發(fā)性腦損害［2］。依達(dá)拉奉（MCI－186）是一種新型氧自由基清除劑，具有強大的自由基清除功能和神經(jīng)保護(hù)作用［3］。依達(dá)拉奉可清除顱腦損傷患者體內(nèi)烷氧基（參與脂質(zhì)過氧化）且能顯著降低其水平［4］。因此，國內(nèi)探索性使用依達(dá)拉奉治療顱腦損傷的臨床研究已有較多報道，但對其能否成為治療顱腦損傷的有效藥物尚不清楚，為此我們對依達(dá)拉奉治療重型顱腦損傷的臨床隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，以客觀評估依達(dá)拉奉的有效性和安全性，為臨床治療顱腦損傷提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 選擇隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床及頭顱CT檢查確診為急性重型顱腦損傷，Glasgow昏迷評分（GCS）3～8分。

1.1.3 干預(yù)措施 依達(dá)拉奉＋常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較對顱腦損傷的治療效果，依達(dá)拉奉劑量為30 mg，iv，bid或qd，療程10～14 d。常規(guī)治療指給予脫水降顱壓、止血、營養(yǎng)神經(jīng)、抗菌藥及外科手術(shù)、高壓氧、對癥等治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療結(jié)束時GCS的變化情況；3個月后Glasgow預(yù)后評分（GOS）或恢復(fù)良好的百分率；治療結(jié)束時不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）多發(fā)傷和（或）胸、腹等臟器嚴(yán)重并發(fā)損傷；（2）嚴(yán)重心、肝、肺、腎等疾病、精神障礙；（3）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦部器質(zhì)性疾病如腦瘤；（4）孕婦或哺乳期婦女、有癲癇史者；（5）過敏體質(zhì)，對多種藥物有過敏史者；（6）影響GCS測定的患者，如耳聾、智能障礙等；（7）治療前使用其他類似藥物或?qū)σ肋_(dá)拉奉代謝及藥理作用可能產(chǎn)生影響的藥物；（8）可疑吸毒或靜脈藥癮史。

1.3 文獻(xiàn)檢索與篩查

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、CBMdisc、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2011年12月。

1.3.2 檢索策略 英文檢索詞：edaravone、traumatic brain injury。中文檢索詞：依達(dá)拉奉、顱腦損傷、顱腦外傷、顱腦創(chuàng)傷、重型顱腦損傷。此外，還手工篩查檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3.3 文獻(xiàn)篩查 依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，閱讀摘要排除動物實驗、綜述、依達(dá)拉奉聯(lián)合其他藥物、非隨機試驗、非對照試驗、中度顱腦損傷、中重度顱腦損傷、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文排除結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，無法合并的研究，最終納入文獻(xiàn)24篇。

1.4 質(zhì)量評價和資料提取 使用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表格，由兩位研究者獨立對每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取，并交叉核對。如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行：（1）基線是否一致；（2）隨機方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）是否做到分配隱藏；（5）有無失訪或退出；（6）是否采用意向治療分析（intention－to－treat，ITT）。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足（未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評為C級。提取資料以表格形式保存，主要包括：（1）一般資料：文題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；（2）研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施；（3）結(jié)局指標(biāo)：GCS（分值越低，昏迷程度越重）及GCS分段為＜8分、9～12分、13～15分的患者數(shù)，GOS及恢復(fù)良好的百分率，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P＜0.1和I2＞50%時采用隨機效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計數(shù)資料計算比數(shù)比（Odds Ratio），計量資料計算加權(quán)均數(shù)差值（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD），均給出其95%可信區(qū)間。當(dāng)納入足夠多的研究時，則進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚；若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時，則只對其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)267篇，發(fā)表時間從1998－2011年。經(jīng)閱讀文題及摘要后去重和排除與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)，初納入文獻(xiàn)29篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一致者5篇 ，最 終 納 入 24 篇［1，6－28］均 為 中 文 文 獻(xiàn)。 在 會 議論文、Ongoing Controlled Trial等數(shù)據(jù)庫中未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。

2.2 納入研究特點 所納入的24個研究均為臨床RCT，包括患者1 909例，其中試驗組983例，對照組926例。干預(yù)措施為依達(dá)拉奉干預(yù)組和常規(guī)治療對照組。其 中 12 個 研 究［1，6－7，10，13，16－19，22－23，26］比 較 了 常規(guī)組和依達(dá)拉奉組治療10～14d后GCS的變化；7個研究［9，11－12，15，24，27－28］比較了常規(guī)組和依達(dá)拉奉組治療10～14 d后GCS分段在不同范圍內(nèi)的患者數(shù)；8個研究［7，10，16，19，22－23，25－26］比較了常規(guī)組 和 依 達(dá)拉奉組3個 月 后 GOS 變 化 情 況 ；9 個 研 究［8，11－14，20－21，27－28］比較了常規(guī)組和依達(dá)拉奉組3個月后患者恢復(fù)良好的百分率；10 個 研 究［7－9，11－12，16－18，20，26］報 告 了 常 規(guī) 組 和依達(dá)拉奉組不良反應(yīng)的發(fā)生情況；9個研究［1，10，13－14，22，24－25，27－28］報告了 常 規(guī) 組 和 依 達(dá) 拉 奉 組 均無不良反應(yīng)發(fā)生。見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量 3個研究［1，9，17］描述了具體的隨機方法，其中1個研究采用數(shù)字隨機法分組［1］，1個研究采用住院號尾數(shù)單雙號法分組［9］，1個研究采用隨機數(shù)字表法分組［17］，其余研究雖標(biāo)明“隨機”，但未說明具體的隨機方法；所有研究均未描述分配隱藏和使用盲法；有3個研究描述了退出/失訪的人數(shù)［7，12，17］，對退出/失訪原因進(jìn)行了詳細(xì)描述但沒有采用ITT分析；所有研究均具有基線相似性。評分均為B級，見表1。

表1 納入研究的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 1 The basic information and the result of methodological quality evaluation on the selected studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 GCS變化情況 12個研究［1，6－7，10，13，16－19，22－23，26］比較了依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組對GCS升高的影響，共884例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝64%，P＝0.001），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組與常規(guī)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝1.60，95%CI（1.04，2.17）］，提示依達(dá)拉奉組GCS高于常規(guī)組（圖1）。

2.4.2 GCS分段在不同范圍內(nèi)的患者數(shù)量亞組分析 7個 研究［9，11－12，15，24，27－28］比 較 了 依 達(dá) 拉 奉 組 與 常規(guī)治療組GCS＜8的患者數(shù)量，共486例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝0% ，P＝0.68），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，2組差異有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 ［OR＝0.46，95%CI（0.31，0.68）］，提示依達(dá)拉奉組GCS＜8分的患者少于常規(guī)組（圖2）；同時上述7個研究比較了2組GCS為9～12分的患者數(shù)量，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝0% ，P＝0.85），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.97，95%CI（0.67，1.39）］，提示依達(dá)拉奉組 GCS為9～12分的患者不少于常規(guī)組（圖2）；另外上述7個研究較了2組GCS為1 3～1 5分的患者數(shù)量，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝0%，P＝1.00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝2.34，95%CI（1.54，3.56）］，提示依達(dá)拉奉組GCS為13～15分的患者多于常規(guī)組（圖2）。

圖1 依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組升高GCS的Meta分析Fig 1 Meta－analysis forest plot of edaravone group and regular group on increasing GCS

圖2 依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組GCS分段患者數(shù)量的Meta分析Fig 2 Meta－analysis forest plot of edaravone group and regular group on patients number in different range GCS

2.4.3 GOS 變 化 情 況 8 個 研 究［7，10，16，19，22－23，25－26］比較了依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組3個月后GOS的升高情況，共608例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝50% ，P＝0.05），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝0.80，95%CI（0.49，1.10）］，提示依達(dá)拉奉組GOS高于常規(guī)治療組（圖3）。

2.4.4 GOS評分中恢復(fù)良好率 9個研究［8，11－14，20－21，27－28］比較了依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組3個月后GOS評分中恢復(fù)良好的患者數(shù)量，共696例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝0% ，P＝0.98），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝3.13，95%CI（2.27，4.31）］，提示依達(dá)拉奉組恢復(fù)良好率高于常規(guī)治療組（圖4）。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 10個研究［7－9，11－12，16－18，20，26］報告了依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組發(fā)生不良反應(yīng)的情況，共635例患者，死亡5例，其中依達(dá)拉奉組2例，常規(guī)治療組3例。余2組不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝腎功能異常、皮疹、肢體疼痛等。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝25% ，P＝0.21），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.41，95%CI（0.79，2.50）］，尚不能提示依達(dá)拉奉組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于常規(guī)治療組（圖5）。

2.4.6 不同劑量依達(dá)拉奉對GCS的影響 僅有1個研究［17］比較了不同劑量依達(dá)拉奉對顱腦損傷患者 GCS的影響，分為全量組（30 mg，bid，iv）、減量組（20 mg，bid，iv）與常規(guī)治療組，共80例患者入選，有7例退出。結(jié)果顯示，全量組與減量組治療14 d后GCS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.86）。

3 討論

圖3 依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組GOS升高的Meta分析Fig 3 Meta－analysis forest plot of edaravone group and regular group on increasing GOS

圖4 依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組GOS評分中恢復(fù)良好率的Meta分析Fig 4 Meta－analysis forest plot of edaravone group and regular group in good recovery rate

圖5 依達(dá)拉奉組與常規(guī)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Fig 5 Meta－analysis forest plot of edaravone group and regular group in incidence of adverse reactions

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在重型顱腦損傷患者中應(yīng)用依達(dá)拉奉治療能顯著升高GCS；GCS評分分段在13～15分患者數(shù)量顯著增多；3個月后GOS顯著升高；3個月后GOS評分中恢復(fù)良好率明顯提高；同 時依達(dá)拉奉組和常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。另外，只有1個研究［17］比較了不同劑量依達(dá)拉奉對GCS的影響，結(jié)果顯示2組GCS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本系統(tǒng)評價以GCS、GOS為指標(biāo)研究依達(dá)拉奉對顱腦損傷患者的療效，也有研究［12，29－30］以神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）、一氧化氮合酶（NOS）活性、顱內(nèi)壓、腦水腫程度等為替代指標(biāo)考察依達(dá)拉奉的療效，雖為分散的隨機對照研究，這些指標(biāo)的改善在一定程度上證實了依達(dá)拉奉對損傷后的神經(jīng)元細(xì)胞起到良好的保護(hù)作用。但因研究數(shù)量少及指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一致，無法進(jìn)行Meta分析。

研究表明，依達(dá)拉奉能使顱腦損傷患者治療10～14 d后GCS和隨訪3個月后GOS均明顯升高，但卻無法對神經(jīng)功能缺損及日常生活能力改善進(jìn)行評價，也無法評價遠(yuǎn)期預(yù)后。因此建議今后設(shè)計前瞻性、多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗，長期隨訪，并注意采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法、報告失訪情況、進(jìn)行ITT分析，以減少選擇性、實施性、測量性等各種偏倚；研究應(yīng)采用統(tǒng)一測量工具和國際通用的療效量表和終點測量指標(biāo)；并增加藥物安全性方面的報道，來證實依達(dá)拉奉對顱腦損傷患者近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，為顱腦損傷患者提供一個有效的藥物治療方法。

由于系統(tǒng)評價為二次研究，其論證強度受到納入研究的質(zhì)量等多種因素的影響，因此存在一定的局限性：（1）部分納入研究屬低質(zhì)量研究；（2）可能存在發(fā)表偏倚，雖然對研究結(jié)果的影響較?。唬?）納入研究存在異質(zhì)性；（4）研究樣本量較小。因此對上述結(jié)論，今后有待進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗來證實。

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Meta－analysis of the therapeutic efficacy and safety of edaravone for the patients with acute severe traumatic brain injury

HE Zhong－fang，ZHENG Mao－h(huán)ua
（First Hospital of Lanzhou University，Gamsu Lanzhou 730000，China）

OBJECTIVETo assess the therapeutic efficacy and safety of edaravone for patients with acute severe traumatic brain injury.METHODSWe searched PubMed，EMbase，Central Register of Controlled Trials，CBMdisc，CNKI and Wangfang database from the date of establishment to December 2011.And collected the randomized controlled trials（RCTs）of edaravone for patients with acute severe traumatic brain injury.Data were extracted and evaluated by two reviewers independently with a designed extraction form.The RevMan5.0software was used to carry out statistical analysis.RESULTSTwenty－four randomized trials involving 1909 patients were included.The results of Meta－analyses showed the following facts：edaravone increased significantly Glasgow coma score（GCS）compared to the control group with statistical significance［MD＝1.60，95%CI（1.04，2.17）］；there was less patients of GCS＜8in edaravone group than the control group with statistical significance［OR＝0.46，95%CI（0.31，0.68）］；there was no difference in patients of GCS＝9－12 between edaravone group and control group［OR＝0.97，95%CI（0.67，1.39）］；there was more patients of GCS＝13－15in edaravone group than the control group with statistical significance［OR＝2.34，95%CI（1.54，3.56）］；edaravone increased GOS compared to the control group with statistical significance［MD＝0.80，95%CI（0.49，1.10）］；edaravone increased good recovery rate compared to the control group with statistical significance［OR＝3.13，95%CI（2.27，4.31）］；there was no significant difference in incidence of adverse reactions between edaravone group and control group［OR＝1.41，95%CI（0.79，2.50）.CONCLUSIONThe evidence currently available shows that edaravone can increase GCS，GOS and good recovery rate of patients with acute severe traumatic brain injury compared to the control group.There was no difference on incidence of adverse reactions in two groups.However，further high quality and large sample randomized controlled trials should be carried out to evaluate its long－term effectiveness.

Edaravone；traumatic brain injury；Meta－analysis

R969

A

1001－5213（2013）01－0052－07

甘肅省自然科學(xué)基金（編號：1107RJZA238）

何忠芳，女，副主任藥師 研究方向，臨床藥學(xué)與循證藥學(xué)，電話：0931－8356579，E－mail：lzhezf＠163.com

2012－02－27