曹國文，陶宏，施愛明，余世全，張全英

（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，1.藥劑科，2.重癥監(jiān)護(hù)室，江蘇 蘇州 215004）

1例惡性綜合征的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

曹國文1，陶宏1，施愛明1，余世全2，張全英1

（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，1.藥劑科，2.重癥監(jiān)護(hù)室，江蘇 蘇州 215004）

目的：運(yùn)用藥動(dòng)、藥理學(xué)知識(shí)，幫助臨床制定治療方案，探討臨床藥師在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的作用。方法：通過1例抗精神病藥致惡性綜合征的案例，臨床藥師全程跟蹤患者情況，進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，調(diào)整治療方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：患者病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：臨床藥師在藥源性疾病診治中具有一定的作用。

惡性綜合征；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師

惡性綜合征又名神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，是指在應(yīng)用抗精神病藥過程中出現(xiàn)的以持續(xù)高熱、肌肉強(qiáng)直、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂以及嚴(yán)重的心血管癥狀為特征的一組臨床綜合征，是由抗精神病藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床上并不多見，發(fā)病率0.02%～3.23% ，病死率達(dá)20%［1－2］?，F(xiàn)將筆者參與的1例抗精神病藥中毒致惡性綜合征的診治經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)介紹如下。

1 臨床資料

患者，男，54歲，住院號(hào)：341122，于2011年12月24日清晨8時(shí)左右，因家屬發(fā)現(xiàn)其神志不清，伴有雙上肢抽搐，同時(shí)發(fā)現(xiàn)床旁多種空藥盒（包括“佐匹克隆、奧氮平、利培酮”，具體量不詳），急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，約6 h后轉(zhuǎn)至我院。入院查體：BP120/80 mmHg，HR100次/min，神志昏迷，呼之不應(yīng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑約1mm，對(duì)光反射欠靈敏，氣管居中，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，腹部平軟，未及壓痛反跳痛，雙下肢無水腫。頭顱CT：未見明顯出血灶。診斷為“昏迷待查：藥物過量，精神分裂癥，惡性綜合征”，入院后予以中心靜脈置管，無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，托拉塞米利尿，復(fù)方氯化鈉補(bǔ)液支持，還原型谷胱甘肽抗氧自由基、保肝，泮托拉唑護(hù)胃，芬太尼聯(lián)合咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，消除人機(jī)對(duì)抗，頭孢西丁抗感染，腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（百普力）、腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（瑞代）腸內(nèi)營養(yǎng)支持，阿曲庫銨、吡貝地爾解除四肢及頸項(xiàng)強(qiáng)直，東莨菪堿抑制腺體分泌，奧氮平改善精神癥狀等治療。后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，轉(zhuǎn)精神病醫(yī)院續(xù)療。具體用藥情況見表1，實(shí)驗(yàn)室檢查值見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查值Tab 2 The outcome of laboratory examination

2 臨床藥師參與治療方案的制定及分析

2.1 根據(jù)藥動(dòng)學(xué)知識(shí)調(diào)整治療手段，避免患者出現(xiàn)不必要傷害 患者因藥物過量入院，醫(yī)生欲行血液透析治療。藥師認(rèn)為不需血液透析治療。血液透析是利用半透膜原理，通過擴(kuò)散，將體內(nèi)各種有害以及多余的代謝廢物和過多的電解質(zhì)移出體外，達(dá)到凈化的目的。臨床常用于尿毒癥患者人工腎替代治療，也用于藥物、毒物中毒的輔助治療，但對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物，血液透析難以清除。有資料報(bào)道［3］，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物常規(guī)透析難以清除，如血漿蛋白結(jié)合率大于80% ，則連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）清除也很困難。該患者所服藥物：利培酮、奧氮平的蛋白結(jié)合率分別為88%、93% ，而左匹克隆雖然蛋白結(jié)合率低（45%），但半衰期短（5 h），易被代謝清除。行血液透析只能加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦，甚至引起導(dǎo)管相關(guān)性感染、電解質(zhì)紊亂、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥等透析相關(guān)并發(fā)癥。同時(shí)考慮到患者目前使用利尿劑后，尿量正常（1 080 mL/12 h），沒必要行血液透析治療。醫(yī)生采納建議。

2.2 肌強(qiáng)直治療方案調(diào)整 入院第2天，患者出現(xiàn)四肢及頸項(xiàng)強(qiáng)直，口角流涎，治療上給予東莨菪堿改善口角流涎，泵入肌松劑阿曲庫銨解除四肢及頸項(xiàng)強(qiáng)直。用藥后口角流涎明顯好轉(zhuǎn)，四肢及頸項(xiàng)強(qiáng)直雖有好轉(zhuǎn)，但時(shí)好時(shí)壞。考慮到抗精神病藥物阻斷中樞D2受體與惡性綜合征有關(guān)［4］，建議使用多巴受體激動(dòng)劑吡貝地爾治療。同時(shí)考慮到長期使用肌松藥可產(chǎn)生耐受性，并可引起嚴(yán)重肌肉病變（肌肉萎縮和肌肉溶解），以致脫機(jī)困難［5］。醫(yī)生采納建議逐漸停用阿曲庫安，4 d后肌肉強(qiáng)直明顯好轉(zhuǎn)。目前認(rèn)為，引起惡性綜合征的主要原因是抗精神病藥物阻斷多巴胺能受體，使其不能與多巴胺正常結(jié)合，并改變受體敏感度，從而起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制多巴胺能遞質(zhì)傳遞的作用，產(chǎn)生肌強(qiáng)直及自主神經(jīng)功能失調(diào)等癥狀［6］。研究發(fā)現(xiàn)［7］，抗精神病藥物阻斷 D2受體的程度與發(fā)展為惡性綜合征的概率有著密切關(guān)系。在惡性綜合征階段，基底神經(jīng)節(jié)的D2受體完全被阻斷，當(dāng)惡性綜合征消失后該阻斷不明顯。而吡貝地爾是一種多巴胺能激動(dòng)劑，可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)，中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應(yīng)，提高受體多遞質(zhì)的敏感度，從而進(jìn)一步增加多巴胺的作用效率，解除惡心綜合征的肌強(qiáng)直癥狀［8］。

2.3 分析疾病特征及抗菌藥應(yīng)用指征，調(diào)?？咕?惡性綜合征主要臨床癥狀是：高熱、肌酸激酶升高、肌強(qiáng)直，部分患者也出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C－反應(yīng)蛋白（CRP）升高［9］，該患者因氣道分泌物一般細(xì)菌涂片：革蘭染色見到革蘭陽性球菌，鏈狀排列，同時(shí)考慮到 WBC、N%、CRP升高，醫(yī)生認(rèn)為患者體溫升高與感染有關(guān)，予以頭孢西丁抗感染治療，藥師認(rèn)為使用抗菌藥指征不明：（1）氣道分泌物定植菌較多，涂片結(jié)果不一定是致病菌；（2）惡性綜合癥本身可引起 WBC、N%、CRP、體溫升高；（3）2次PCT監(jiān)測(cè)結(jié)果皆小于0.25 ng·mL－1?；谝陨显?，建議停用抗菌藥物。雖醫(yī)師當(dāng)時(shí)未采納建議，但使用抗菌藥2 d后，自行停用。后期，患者的體溫、WBC、N%、CRP亦隨肌酸激酶的下降而下降。

2.4 煩躁不安治療的藥物調(diào)整 入院第8天，患者出現(xiàn)煩躁不安。醫(yī)師認(rèn)為煩躁不安為人機(jī)對(duì)抗所致，欲加大芬太尼及咪達(dá)唑侖的劑量?？紤]到患者入院8 d以來，一直采用補(bǔ)液、利尿等促藥物排泄措施進(jìn)行治療，由于條件所限，無法監(jiān)測(cè)抗精神病藥的血藥濃度，參考藥物半衰期（奧氮平33 h，利培酮24 h，左匹克隆5 h），根據(jù)藥物半衰期與其在體內(nèi)蓄積量及排泄量的關(guān)系［10］，藥物停用時(shí)間皆已過4～5個(gè)半衰期，在體內(nèi)基本被清除；且患者前期聯(lián)用芬太尼和咪達(dá)唑侖，未出現(xiàn)煩躁不安，目前煩躁不安癥狀不一定為人機(jī)對(duì)抗所致，宜考慮為精神分裂癥復(fù)發(fā)所致。建議停用吡貝地爾，試用小劑量的奧氮平（5 mg，qd，鼻飼）。醫(yī)師采納建議，2 d后，患者煩躁不安的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。停用吡貝地爾的原因是：由于抗精神病藥物在體內(nèi)已基本清除，大部分D2受體的阻斷已被解除，繼續(xù)使用吡貝地爾可引起精神癥狀。鐘靜玫等［11］所做的回顧性分析顯示抗帕金森藥物中，吡貝地爾出現(xiàn)精神性癥狀的可能性略高，但機(jī)理尚不清楚。

3 討論

惡性綜合征的確切病理生理機(jī)制至今未明，目前普遍認(rèn)為與其阻斷多巴胺受體（D2受體），引起基底及下丘腦的急性多巴胺傳導(dǎo)阻滯有關(guān)。同時(shí)，抗精神病藥物可使橫紋肌肌質(zhì)網(wǎng)，而導(dǎo)致肌強(qiáng)直。ATP消耗增加，肌細(xì)胞崩解，因而出現(xiàn)血清肌酸激酶增高，出現(xiàn)肌源性發(fā)熱［12］。惡性綜合征的治療目前報(bào)道不一，較多的資料表明［13－14］：及時(shí)停用抗精神病藥物，早期應(yīng)用肌肉松弛藥硝苯芙海因等，酌情應(yīng)用多巴受體激動(dòng)劑溴隱亭等，恰當(dāng)及時(shí)的輸液治療，防治并發(fā)癥等這些措施是成功治療本癥、降低病死率的關(guān)鍵。該患者由于藥物供應(yīng)關(guān)系，未使用硝苯芙海因和溴隱亭。未行血液透析治療，肌松方面，使用多巴受體激動(dòng)劑吡貝地爾，同時(shí)積極地給予補(bǔ)液、利尿促進(jìn)藥物排泄，并使用東莨菪堿減少呼吸道分泌物，減輕喉痙攣。以及其他對(duì)癥支持治療，患者療效亦可。對(duì)本例抗精神病藥中毒致惡性綜合征患者，臨床藥師參與了整個(gè)治療過程，醫(yī)師根據(jù)臨床藥師的建議調(diào)整了部分治療方案，結(jié)果患者病情好轉(zhuǎn)出院，說明臨床藥師在藥源性疾病診治中具有一定的作用。

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R969.3

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1001－5213（2013）01－0074－02

曹國文，男，副主任藥師，電話：0512－67783646，E－mail：sdfecaoguowen＠sina.com

張全英，女，碩士生導(dǎo)師，主任藥師，E－mail：sdfeyyq＠163.com

2012－05－03