杜會(huì)靜，史海明，王夢月，彭崇勝，李曉波

上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240

土木香(Inula helenium L.)系菊科旋覆花屬多年生草本植物，主產(chǎn)于我國河北，浙江、山西、陜西、甘肅、河南、四川及新疆等地亦產(chǎn)［1］，目前也有人工栽培;土木香根(Radix Inulae L.)供藥用，具有健脾和胃，行氣止痛之功效，用于治療胸肋及脘腹脹痛、嘔吐瀉痢、胸肋挫傷、岔氣作痛、胎動(dòng)不安等癥［2］。

從20世紀(jì)60年代開始，國內(nèi)外學(xué)者對土木香進(jìn)行的化學(xué)成分研究結(jié)果表明，其主要含倍半萜類成分;現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其提取物以及部分化合物具有治療心血管、糖尿病以及抗過敏和抗真菌等多種活性［3］。Konishi等人在對從土木香中分離得到的7個(gè)倍半萜類化合物進(jìn)行體外抑制細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些化合物可以顯著抑制MK-1、HeLa和B16F10細(xì)胞株的增殖，并推測11，13-去氫內(nèi)酯基團(tuán)與其抗腫瘤活性有關(guān)系［4］。Spiridonov等人在研究俄羅斯民族藥用植物和植物提取物時(shí)發(fā)現(xiàn)，土木香根的乙醇提取物及土木香內(nèi)酯和異土木香內(nèi)酯對淋巴瘤細(xì)胞Raji增殖有顯著的抑制作用［5］。于峰、李勇等人在研究土木香中不同結(jié)構(gòu)的倍半萜類化合物抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性發(fā)現(xiàn)，異土木香內(nèi)酯對U251SP細(xì)胞、HLE細(xì)胞和MM1-CB等腫瘤細(xì)胞增殖顯示較強(qiáng)的抑制活性［6，7］。

基于此，本文以從土木香根中分離得到的異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯為原料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，采用體外抑制人肝癌細(xì)胞(HepG2細(xì)胞)增殖實(shí)驗(yàn)對得到的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物進(jìn)行活性研究，初步探討這些衍生物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究開發(fā)土木香提供理論指導(dǎo)。

1 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Waters Q-TOF MS Premier型質(zhì)譜儀;Bruker AM-400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo);XT顯微熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)校正。

青島海洋化工公司GF254薄層色譜硅膠;所用試劑及溶劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 原料的制備

在實(shí)驗(yàn)室前期研究基礎(chǔ)上［8，9］得到土木香內(nèi)酯和異土木香內(nèi)酯的混合物粗品60 g，經(jīng)10%硝酸銀硅膠柱層析，石油醚:丙酮 (100∶3～100∶10)溶劑系統(tǒng)梯度洗脫，得化合物1(白色固體，35 g)和化合物2(白色固體，20 g)。

化合物 1:1H NMR(CDCl3)δ:6.13(1H，d，J=2.0 Hz，H-13)，5.58(1H，d，J=2.0 Hz，H-13)，4.76(1H，d，J=1.6 Hz，H-15)，4.49(1H，m，H-8)，4.44(1H，d，J=1.6 Hz，H-15)，2.97(1H，m，H-7)，2.34(1H，m，H-5)，2.20(1H，m，H-9)，2.00(1H，m，H-6)，1.48 ～1.62(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.39(1H，m，H-9)，1.25(1H，m，H-6)，0.83(3H，s，14-CH3)，以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10］一致，故化合物 1 鑒定為異土木香內(nèi)酯。

化合物 2:1H NMR(CDCl3)δ:6.20(d，1H，J=2.0 Hz，H-13)，5.61(d，1H，J=2.0 Hz，H-13)，5.15(d，1H，J=4.4 Hz，H-6)，4.82(m，1H，H-8)，3.58(m，1H，H-7)，2.45(m，1H，H-4)，2.11(dd，1H，J=2.8，2.8 Hz，H-9)，1.54(m，1H，H-9)，1.41 ～ 1.42(m，6H，H-1，H-2，H-3)，1.20(s，3H，14-CH3)，1.09(d，3H，J=7.6 Hz，15-CH3)，以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10］一致，故化合物2鑒定為土木香內(nèi)酯。

1.3 結(jié)構(gòu)修飾路線

以從土木香根中分離得到兩個(gè)化合物異土木香內(nèi)酯(1)和土木香內(nèi)酯(2)作為起始化合物，分別經(jīng)還原、環(huán)氧化、加成、雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)，合成得到11個(gè)倍半萜內(nèi)酯類衍生物。結(jié)構(gòu)修飾路線見圖1。

1.4 各衍生物的制備

1.4.1 11α，13-二氫異土木香內(nèi)酯 (1a)和 11α，13-二氫土木香內(nèi)酯(2a)的制備

圖1 結(jié)構(gòu)修飾路線Fig.1 Synthetic routes of structural modification

異土木香內(nèi)酯232 mg(1 mmol)，NiCl2·6H2O 48 mg(0.15 mmol)，NaBH475 mg(2 mmol)和無水甲醇5 mL加至10 mL兩口瓶中，攪拌，室溫反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，以乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)水洗、干燥后，除去溶劑，殘余物經(jīng)10%AgNO3硅膠柱層析分離得到白色固體 (1a)198 mg，收率 85.3%，Rf=0.48，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

以土木香內(nèi)酯為原料，采用相同的方法合成11α，13-二氫土木香內(nèi)酯 (2a)189 mg，收率 81.5%，Rf=0.48，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

1.4.2 4，15β-環(huán)氧異土木香內(nèi)酯 (1b)和5α，6α-環(huán)氧土木香內(nèi)酯(2b)的制備

異土木香內(nèi)酯 60 mg(0.25 mmol)，m-CPBA 115 mg(0.66 mmol)和三氯甲烷5 mL至10 mL兩口瓶中，攪拌，室溫反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分別以5%NaHCO3溶液、飽和氯化鈉溶液各洗三次，水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離得到白色固體(1b)43 mg，收率71.6%，Rf=0.52，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

以土木香內(nèi)酯為原料，采用相同的方法合成5α，6α-環(huán)氧土木香內(nèi)酯 (2b)169.3 mg，收率 83.2%，Rf=0.54，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

1.4.3 13β甲氧基甲基異土木香內(nèi)酯 (1c)和13α甲氧基甲基異土木香內(nèi)酯(1d)的制備

異土木香內(nèi)酯58 mg(0.25 mmol)，NaOMe 27 mg(0.50 mmol)，甲醇5 mL 至10 mL 兩口瓶中，攪拌，室溫反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去反應(yīng)液中甲醇，以乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥后，除去溶劑，殘余物以薄層制備板分離，得到白色固體(1c)21 mg和白色固體 (1d)18 mg，收率分別為36.2%和31.0%，Rf(1c)=0.65，Rf(1d)=0.60，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

化合物1c和1d僅從1H NMR中難以區(qū)別11位氫的空間立體結(jié)構(gòu)，本文又分別對兩個(gè)化合物進(jìn)行了NOE測試加以區(qū)分。通過照射13位氫信號(hào)，化合物1c中14位甲基有增益，確定其11位氫為α構(gòu)型;化合物1d中14位甲基未見增益，故確定其11位氫為β構(gòu)型(構(gòu)型見圖1)。

以土木香內(nèi)酯為原料，采用相同的方法合成13β甲氧基甲基土木香內(nèi)酯 (2c)19 mg和13α甲氧基基土木香內(nèi)酯 (2d)9 mg，收率分別為32.8%和17.2%，Rf(2c)=0.65，Rf(2d)=0.60，展開劑:石油醚-丙酮(3∶1)。NOE測試方法確定兩者立體結(jié)構(gòu)，確定化合物2c的11位氫為α構(gòu)型，確定化合物2d的11位氫為β構(gòu)型(構(gòu)型見圖1)。其中化合物2d未見有文獻(xiàn)報(bào)道。

1.4.4 Alloalantolactone(2e)的制備

土木香內(nèi)酯50 mg(0.22 mmol)，三氟醋酸5 mL，三氯甲烷5 mL至20 mL兩口瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加適量水，以飽和碳酸氫鈉溶液中和，三氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，薄層制備板分離得到無色油狀物(2e)15 mg，收率20%，Rf=0.65，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

1.4.5 5，8a-dimethyl-3-methylene-3a，7，8，8a，9，9ahexahydro-3H Naphtho［2，3-b］furan-2-one(2f)和 4-Hydroxy-4a，5-dimethyl-3-methylene-3a，4，4a，5，6，7，9，9a-octahydro-3H Naphtho［2，3-b］furan-2-one(2g)的制備

5α，6α-環(huán)氧土木香內(nèi)酯 (2b)45 mg，20% 草酸10 mL至于20 mL兩口瓶中，回流攪拌反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液中和，三氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶計(jì)算值劑，殘余物以薄層制備板分離得到白色固體 (2f)10 mg和無色晶體 (2g)9 mg，收率分別為22.2%和20.0%，Rf(2f)=0.65，Rf(2g)=0.60，展開劑:石油醚-丙酮 (3∶1)。

1.5 理化常數(shù)及波譜數(shù)據(jù)

化合物1a mp/℃:134.0～136.5;HRESI-MS m/z［M+H］+:235.1702(理論值:235.1698);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:4.78(1H，d，J=1.5 Hz，H-15a)，4.48(2H，d，J=1.5 Hz，H-15b，H-8)，2.79(1H，m，H-11)，2.39(1H，m，H-7)，2.38(1H，m，H-5)，2.17(1H，dd，J=16，16 Hz，H-9)，1.99(1H，m，H-6)，1.44(1H，dd，J=4.5，4.5 Hz，H-9)，1.09 ～1.63(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.21(3H，d，J=7.2 Hz，13-CH3)，1.13(1H，m，H-6)，0.80(3H，s，14-CH3)。

化合物1b mp/℃:126.0～128.5;HRESI-MS m/z［M+H］+:249.1488(理論值:249.1491);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:6.06(1H，d，J=4.6 Hz，H-13)，5.52(1H，d，J=4.6 Hz，H-13)，4.44(1H，m，H-8)，2.87(1H，m，H-7)，2.63(1H，dd，J=1.2，1.6 Hz，H-15)，2.51(1H，d，J=3.6 Hz，H-5)，2.16(1H，m，H-15)，1.85(1H，m，H-9)，1.66(1H，m，H-6)，1.09 ～1.69(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.31(1H，m，H-9)，1.17(1H，m，H-6)，0.87(3H，s，14-CH3)。

化合物1c mp/℃:97.0～98.0;HRESI-MS m/z［M+H］+:265.1800(理論值:265.1804);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:4.76(1H，d，J=1.2 Hz，H-15)，4.74(1H，m，H-8)，4.45(1H，d，J=1.2 Hz，H-15)，3.70(1H，m，H-13)，3.62(1H，m，H-13)，3.35(3H，s，13-OCH3)，2.55(1H，m，H-7)，2.42(1H，m，H-11)，2.33(1H，m，H-5)，1.99(1H，m，H-9)，1.81(1H，m，H-6)，1.30 ～1.61(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.26(1H，m，H-9)，1.21(1H，m，H-6)，0.82(3H，s，14-CH3)。

化合物1d mp/℃:120.0～124.5;HRESI-MS m/z［M+H］+:265.1794(理論值:265.1804);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:4.78(1H，d，J=1.2 Hz，H-15)，4.48(2H，m，H-8，H-15)，3.77(1H，m，H-13)，3.60(1H，m，H-13)，3.39(3H，s，13-OCH3)，3.07(1H，m，H-7)，2.55(1H，m，H-11)，2.34(1H，m，H-5)，2.17(1H，m，H-9)，1.81(1H，m，H-6)，1.30 ～1.61(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.27(1H，m，H-9)，1.22(1H，m，H-6)，0.81(3H，s，14-CH3)。

化合物2a mp/℃:120.0～122.5;HRESI-MS m/z［M+K］+:273.1461(理論值:273.1467);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:5.17(1H，d，J=3.0 Hz，H-6)，4.74(1H，m，H-8)，3.02(1H，m，H-7)，2.87(1H，m，H-11)，2.49(1H，m，H-4)，2.10(1H，dd，J=3.0，3.0 Hz，H-9)，1.54-1.58(4H，m，H-2，H-3)，1.24(3H，s，14-CH3)，1.22(3H，d，J=6.9 Hz，13-CH3)，1.20-1.50(3H，m，H-1，H-9)，1.13(3H，d，J=7.5 Hz，15-CH3)。

化合物2b mp/℃:150.5～154.0;HRESI-MS m/z［M+H］+:249.1493(理論值:249.1491);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:6.42(1H，d，J=1.0 Hz，H-13)，5.79(1H，d，J=1.0 Hz，H-13)，4.69(1H，m，H-8)，3.69(1H，m，H-7)，2.91(1H，d，J=1.0 Hz，H-6)，1.91(1H，m，H-9)，1.60(1H，m，H-9)，1.35 ～1.83(7H，m，H-1，H-2，H-3，H-4)，1.14(3H，s，14-CH3)，1.09(1H，d，J=5.0 Hz，H-15)。

化合物 2c oil;HRESI-MS m/z［M+H］+:265.1784(理論值:265.1804);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:5.18(1H，d，J=3.6 Hz，H-6)，4.87(1H，m，H-8)，3.73(1H，m，H-13)，3.64(1H，m，H-13)，3.36(3H，s，13-OCH3)，3.00(1H，m，H-7)，2.51(1H，m，H-11)，2.45(1H，m，H-4)，2.06(1H，dd，J=3.2，3.2 Hz，H-9)，1.41 ～ 1.87(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.22(3H，s，14-CH3)，1.12(1H，m，H-9)，1.12(3H，d，J=7.6 Hz，15-CH3)。

化合物 2d oil;HRESI-MS m/z［M+H］+:265.1795(理論值:265.1804);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:5.23(1H，d，J=2.4 Hz，H-6)，4.76(1H，m，H-8)，3.75(1H，m，H-13a)，3.52(1H，m，H-13b)，3.40(3H，s，13-OCH3)，3.17(2H，m，H-7，H-11)，2.51(1H，m，H-4)，2.11(1H，dd，J=3.2，3.2 Hz，H-9)，1.41 ～1.86(6H，m，H-1，H-2，H-3)，1.13(1H，m，H-9)，1.23(3H，s，14-CH3)，1.14(3H，d，J=7.6 Hz，15-CH3)。

化合物 2e oil;HRESI-MS m/z［M+H］+:233.1536(理論值:233.1542);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:6.24(1H，d，J=2.4 Hz，H-13a)，5.60(1H，d，J=1.6 Hz，H-13b)，4.49(1H，m，H-8)，3.05(1H，m，H-7)，2.80(1H，m，H-6)，1.96(3H，m，H-6，H-3)，1.74(2H，d，J=6.8 Hz，H-9)，1.66(3H，s，15-CH3)，1.61-1.66(2H，m，H-2)，1.47(2H，m，H-1)，1.08(3H，s，14-CH3)。

化合物2f mp/℃:108.5～110.5;HRESI-MS m/z［M+H］+:231.1377(理論值:231.1385);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:6.25(1H，d，J=1.6 Hz，H-13)，5.69(1H，d，J=1.6 Hz，H-13)，5.64(1H，m，H-3)，5.34(1H，d，J=4.8 Hz，H-6)，4.88(1H，m，H-8)，3.76(m，1H，H-7)，2.22(1H，dd，J=1.6，2.4 Hz，H-9)，2.05(1H，m，H-1)，1.60(1H，m，H-9)，1.52(1H，d，J=6.4 Hz，H-1)，1.37(2H，m，H-2)，1.26(3H，s，15-CH3)，1.04(3H，s，14-CH3)。

化合物2g mp/℃:100.5～102.5;HRESI-MS m/z［M+H］+:249.1503(理論值:249.1491);1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:6.35(1H，d，J=3.2 Hz，H-13)，5.71(1H，d，J=2.4 Hz，H-13)，5.64(1H，m，H-1)，4.70(1H，m，H-8)，4.00(1H，d，J=6.4 Hz，H-6)，3.27(1H，m，H-7)，2.64(1H，dd，J=7.6，7.6 Hz，H-9)，2.27(1H，m，H-9)，1.95 ～2.01(3H，m，H-4，H-2)，1.49(2H，m，H-3)，1.02(3H，d，J=7.8 Hz，15-CH3)，0.98(3H，s，14-CH3)。

2 抗增殖活性實(shí)驗(yàn)

以HepG2細(xì)胞(人肝癌細(xì)胞)為測試細(xì)胞株，采用MTT法［11］，以異土木香內(nèi)酯 (1)和土木香內(nèi)酯(2)為對照組，對11個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行抗腫瘤活性測定，結(jié)果見表1?；衔?b、2b對HepG2細(xì)胞增殖的抑制活性分別大于起始化合物異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯，其余結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物抑制HepG2細(xì)胞增殖活性均小于起始化合物，抑制作用大小依次為1b＞1 ＞1a＞1c，1d;2b ＞2 ＞2f＞2g＞2e＞2a，2c，2d。

表1 結(jié)構(gòu)修飾物對HepG2細(xì)胞的抑制增殖活性Table 1 Inhibitory activities of derivatives of compounds 1 and 2 against HepG2 cancer cells

3 討論

結(jié)合活性測試結(jié)果，對異土木香內(nèi)酯(1)的修飾可以得出以下結(jié)論:1)11，13-去氫五元內(nèi)酯環(huán)基團(tuán)是抑制腫瘤增殖活性的必需基團(tuán)，還原11位雙鍵為單鍵或甲氧甲基均會(huì)導(dǎo)致活性的大幅下降;2)4，15位的雙鍵經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾為環(huán)氧基團(tuán)后抑制腫瘤增殖活性有所增加。對土木香內(nèi)酯(2)的修飾可以得出以下結(jié)論:1)11，13-去氫五元內(nèi)酯環(huán)基團(tuán)是抑制腫瘤增殖活性的必需基團(tuán)，任何的改動(dòng)都會(huì)導(dǎo)致活性的大幅降低，這給我們提示此類化合物修飾的過程中五元不飽和內(nèi)酯環(huán)是不可改變的;2)4，5位的雙鍵變?yōu)榄h(huán)氧基團(tuán)后活性有所增加，但是任何影響雙鍵電子排布的因素都會(huì)導(dǎo)致活性的下降(例如在3位形成與其共軛結(jié)構(gòu))，改變雙鍵為單鍵或雙鍵打開形成6位羥基也會(huì)導(dǎo)致活性大幅下降。

從以上分析可以看出，對于土木香內(nèi)酯類化合物的結(jié)構(gòu)修飾，應(yīng)保留11，13-去氫內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，通過修飾3位以及5位的雙鍵使其形成環(huán)氧鍵來增加其抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。這將對今后該類化合物的結(jié)構(gòu)修飾具有一定的指導(dǎo)意義。

從天然產(chǎn)物中尋找生物活性成分并開發(fā)成新藥，或以其為先導(dǎo)化合物經(jīng)過半合成或結(jié)構(gòu)修飾得到更有效的藥物，是新藥研發(fā)的切實(shí)可行的途徑［12］。4，15β-環(huán)氧異土木香內(nèi)酯 (1b)和5α，6α-環(huán)氧土木香內(nèi)酯 (2b)在土木香藥材中含量很低，但具有較好的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，通過本研究可以方便快捷的得到這兩個(gè)化合物，這將為土木香藥材的應(yīng)用開發(fā)提供指導(dǎo)方向。

1 Institue of Botany，The Chinese Academy of Sciences.Flora of China(中國植物志).Beijing:Science Press，1979，75:248-254.

2 Chinese Pharmacopoeia Commission(國家藥典委員會(huì)).Pharmacopoeia of the People’s Republic of China(中華人民共和國藥典).Beijing:China Medical Science Press，2010，I:15.

3 Huo Y，Shi HM，Wang MY，et al.Chemical constituents and pharmacological properties of Radix Inulae.Pharmazie，2008，63:699-703.

4 Konishi T，Shimada Y，Nagao T，et al.Antiproliferative sesquiterpene lactones from the roots of Inula helenium.Biol Pharm Bull，2002，25:1370-1372.

5 Spiridonov NA，Konovalov DA，Arkhipov VV.Cytotoxicity of some Russian ethnomedicinal plants and plant compounds.Phytother Res，2005，19:428-432.

6 Yu F(于峰)，Wang SM(王思明)，Dong M(董玫)，et al.Studies of three sesquiterpene compounds on the anti-growth activity of human tumor cell lines.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā))，2010，22:506-509.

7 Li Y(李勇)，Li TK(李鐵庫)，Wen SW(溫士旺)，et al.In vivo and in vitro anti-tumor activity studies of five sesquiterpenoids from Inula helenium.Chin Pharm Bull(中國藥理學(xué)通報(bào))，2010，26:112-115.

8 Huo Y，Shi HM，Li WW，et al.HPLC determination and NMR structural elucidation of sesquiterpenelactones in Inula helenium.J Pharm Biomed，2010，51:942-946.

9 Huo Y，Shi HM，Wang MY，et al.Complete assignments of1H and13C NMR spectral data for three sesquiterpenoids from Inula helenium.Magn Reson Chem，2008，46:1208-1211.

10 Zhao YM(趙永明)，Zhang ML(張嫚麗)，Huo CH(霍長虹)，et al.Study on the chemical components of the Inula helenium.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā))，2009，21:616-618.

11 Huang SF(黃淑芳)，Ying HZ(應(yīng)華洲)，Hu YZ(胡永洲).Synthesis and antitumor activity study of nitrogen-containing curcum in derivatives.Chin J Med Chem(中國藥物化學(xué)雜志)，2011，21(2):88-95.

12 Fang QC(方起程).Structure modification of natural compounds-An important way of the development of new drugs.Chin J New Drug(中國新藥雜志)，2006，15:1321-1324.