張雯

預(yù)計到2020年，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)將成為世界第三大死因和第五大慢性殘疾原因［1］。大量研究表明，COPD不是單純的肺部疾病，而是具有廣泛肺外損傷的全身疾病，骨骼肌功能障礙(skeletal muscle dysfunction，SMD)是COPD全身效應(yīng)(即肺外作用)的突出表現(xiàn)之一，它直接影響運(yùn)動能力，并且導(dǎo)致疾病進(jìn)程加速、生命質(zhì)量下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重及生存期縮短等，是疾病死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子［2］，它的重要作用正逐步被認(rèn)識。因此，對COPD患者SMD的研究，有可能成為防治 COPD的新途徑。

張雯 教授

1 COPD骨骼肌功能障礙的發(fā)生

SMD有較高的發(fā)病率，即使在COPD全球倡儀(GOLD)Ⅰ/Ⅱ期的病人，肌肉細(xì)胞已發(fā)生變化［3］。隨著病情進(jìn)展，患者的肺功能、運(yùn)動能力及心臟儲備功能被削弱，從而進(jìn)一步限制日?；顒恿?，導(dǎo)致SMD程度加重，形成惡性循環(huán)。與健康人群對比，患者在進(jìn)行正常水平運(yùn)動時更容易出現(xiàn)乳酸堆積。在GOLDⅣ期，即使是低強(qiáng)度活動，耐力也受到損害。

肺移植后COPD患者仍存在運(yùn)動能力下降，更加證明了SMG存在且通過耐力訓(xùn)練能得到改善［4］。

2 COPD骨骼肌功能障礙對患者的影響

SMG表現(xiàn)為肌力和肌耐力下降，COPD患者股四頭肌肌力較健康對照組可降低20% ～30%，而耐力可降低70% ～80%［5］;而肺功能改變只能部分解釋上述變化，這表明疾病伴發(fā)的活動量減少和呼吸困難是導(dǎo)致SMG的主要原因。肌力下降在很大程度上可以由肌肉橫截面積和質(zhì)量的相對減少來解釋，而有氧代謝能力下降導(dǎo)致乳酸堆積。

COPD患者在低負(fù)荷下蹬車即可出現(xiàn)健康老年人極量運(yùn)動后的股四頭肌收縮疲勞［6］，外周骨骼肌收縮時的生物電活動也發(fā)現(xiàn)COPD患者表現(xiàn)出的易疲勞性［7］。

3 骨骼肌功能障礙的評價

3.1 呼吸肌功能障礙評價 呼吸肌屬于骨骼肌，包括吸氣肌和呼氣肌。膈肌是主要的吸氣肌，COPD患者由于肺部長期過度充氣使膈肌肌纖維無法處于最適初長度從而導(dǎo)致膈肌機(jī)械力學(xué)的收縮效應(yīng)顯著下降。最大吸氣壓(MIP)、最大呼氣壓(MEP)和跨膈壓(Pdi)可以代表呼吸肌收縮能力，而膈肌張力-時間指數(shù)(TTdi)是呼吸肌耐力的良好指標(biāo)，另外膈肌肌電圖、膈神經(jīng)電刺激法也能反映膈肌功能。

3.2 外周骨骼肌功能障礙的評價 股四頭肌是體積最大、外周最重要的骨骼肌，研究起來較方便。其最大收縮力和耐力為主觀指標(biāo)，易受人為因素干擾，患者耐受性差，尤其是耐力測試，病情嚴(yán)重者容易加重缺氧。而磁刺激肌顫搐張力為客觀指標(biāo)，重復(fù)性好，耐受性好。如三項結(jié)合則可以更準(zhǔn)確評價外周骨骼肌功能［8］。

肌肉活檢可以發(fā)現(xiàn)SMG的直接證據(jù)，如肌肉橫截面積下降，肌纖維類型改變，肌肉有氧代謝相關(guān)酶和線粒體酶活性下降，肌肉毛細(xì)血管分布密度下降等。

影像學(xué)檢查亦可以為SMG提供證據(jù)，如股直肌纖維橫截面積、肌力和大腿中段的CT斷層掃描之間存在關(guān)系［9］。超聲價廉無輻射。雙能X線能進(jìn)行全身和局部肌容量和礦物質(zhì)的顯像等。

4 骨骼肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制

4.1 呼吸肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制內(nèi)源性呼氣末正壓可使呼吸肌負(fù)荷明顯加重，長期高負(fù)荷狀態(tài)誘發(fā)的結(jié)構(gòu)重塑是導(dǎo)致其功能下降的病理基礎(chǔ)。骨骼肌纖維分為Ⅰ型(慢收縮抗疲勞纖維)和Ⅱ型，Ⅱ型又可分為Ⅱa型(快收縮抗疲勞型)和Ⅱb型(快收縮快疲勞型)，COPD患者早在中期其膈肌的纖維Ⅰ型比例升高，Ⅱ型比例降低，且重度COPD患者胸骨旁肌的肌纖維和重鏈肌球蛋白比例也發(fā)生改變，雖然呼吸肌結(jié)構(gòu)重塑可使超負(fù)荷的膈肌抗疲勞能力增加，起到一定代償作用，但Ⅱ型纖維減少反而會降低膈肌的收縮力，Ⅰ型纖維比例和1秒鐘用力呼氣容量(FEV1)%成反比。這也是COPD晚期患者會出現(xiàn)頑固性膈肌收縮無力，導(dǎo)致呼吸衰竭發(fā)生的主要機(jī)制［10］。導(dǎo)致肌肉功能下降的全身性因素亦影響了呼吸肌功能。

4.2 外周肌肉功能障礙的發(fā)病機(jī)制 與呼吸肌相反，COPD患者外周肌肉長期低負(fù)荷，尤其是下肢肌肉，活動量下降誘發(fā)結(jié)構(gòu)重塑及代謝異常，肌纖維由Ⅰ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰騜型，此外系統(tǒng)性炎癥、低氧血癥、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不良和內(nèi)分泌紊亂等都參與了SMD的發(fā)生。

4.2.1 廢用性萎縮:COPD患者由于呼吸困難，往往采取久坐不動的生活方式，即使那些不太嚴(yán)重的病例，每天的體力活動也減少，SMG以下肢肌肉最明顯，且活動量相對較少的肢體近心端肌肉比活動量相對較大的遠(yuǎn)端肌肉功能損失更明顯。COPD急性加重(AECOPD)患者住院期間由于缺乏體力活動可導(dǎo)致股四頭肌力量顯著下降，即使在出院后1月，其日?；顒右矡o法恢復(fù)到發(fā)作前的水平，而在住院治療期間或之后不久進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)可以使股四頭肌肌力明顯改善。COPD患者股四頭肌功能異常在其他缺乏體力活動的慢性疾病患者身上也能看見，如心力衰竭病人［11］。以上均提示廢用性萎縮是參與外周骨骼肌功能下降的機(jī)制之一，且可能比其他因素更重要。

4.2.2 系統(tǒng)性炎癥:COPD肺部炎癥是系統(tǒng)性炎癥的重要來源，多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的病理途徑可對肌肉結(jié)構(gòu)和功能造成損害。

(1)白細(xì)胞介素(IL):COPD患者血清白細(xì)胞介素明顯增加，IL-1與患者的營養(yǎng)狀態(tài)呈顯著負(fù)相關(guān);IL-6可以直接誘導(dǎo)胰島素抵抗，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的分解代謝及功能喪失;IL-8與股四頭肌力量呈負(fù)相關(guān)。

(2)腫瘤壞死因子(TNF-α):TNF-α能增加基礎(chǔ)代謝率，是系統(tǒng)性炎癥的主要介質(zhì)，在COPD患者體內(nèi)明顯升高，并通過多種病理途徑參與SMD的發(fā)生和發(fā)展。

TNF-α、IL-6、IL-8 等可在骨骼肌容積不減的情況下直接影響骨骼肌的收縮，從而導(dǎo)致SMG，也可使分解代謝增強(qiáng)，蛋白合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致COPD患者骨骼肌萎縮［12］。

(3)肌抑制素(myostatin):是轉(zhuǎn)化生長因子家族的新成員，在COPD患者的膈肌和股四頭肌中呈高表達(dá)，其主要功能是抑制肌肉的生長代謝。

(4)胰島素樣生長因子(IGFI):IGF-I可刺激肌細(xì)胞增殖和分化，刺激肌細(xì)胞攝取葡萄糖和氨基酸，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解等［13］，血液中 IGF-I低水平與COPD患者骨骼肌萎縮有一定的相關(guān)性。

(5)C-反應(yīng)蛋白(CRP):急性炎癥時CRP濃度迅速上升且升高幅度與感染程度呈正比。在AECOPD和非脂肪重量減少的COPD患者中，血漿CRP增加，基礎(chǔ)代謝率增加從而增加骨骼肌消耗，提示CRP參與COPD營養(yǎng)不良、骨骼肌萎縮的發(fā)生。

(6)血清瘦素(leptin):被認(rèn)為是COPD新候選基因，AECOPD患者瘦素濃度升高，其受體多態(tài)性與肺功能下降及骨骼肌萎縮有關(guān)。

(7)過氧化物酶增殖體活化受體(PPARs):主要通過介導(dǎo)過氧化物增殖體活性調(diào)節(jié)骨骼肌氧化代謝、促進(jìn)纖維類型的轉(zhuǎn)換，參與COPD骨骼肌萎縮的發(fā)生［14］。

4.2.3 低氧血癥:健康人若暴露于高海拔缺氧環(huán)境，骨骼肌功能、形態(tài)和代謝上的變化和COPD病人相似［15］。AECOPD 患者低氧血癥通過激活泛素-蛋白酶體途徑刺激骨骼肌蛋白的分解。長期慢性缺氧可使全身炎癥和氧化應(yīng)激增加，TNF-α等細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，從而發(fā)生骨骼肌萎縮;還可通過刺激肌抑制素高表達(dá)，誘發(fā)肌萎縮和肌無力，從而加重SMD程度。COPD患者缺氧導(dǎo)致的骨骼肌收縮力下降可被吸氧部分減輕。

4.2.4 高碳酸血癥:高碳酸血癥導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，影響肌細(xì)胞的代謝，它常和其他因素混雜出現(xiàn)。

4.2.5 氧化應(yīng)激:COPD患者不論緩解期還是加重期，活性氧自由基誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物都可顯示升高。過多的氧自由基會導(dǎo)致肺組織、骨骼肌細(xì)胞等增殖/凋亡失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加肌肉蛋白的水解，從而導(dǎo)致SMG的發(fā)生。

肌肉氧化應(yīng)激的強(qiáng)度和患者股四頭肌耐力可能呈負(fù)相關(guān)，在給予抗氧化劑 N-乙酞半胱氨酸 NAC后，患者氧化應(yīng)激強(qiáng)度降低，同時股四頭肌耐力得到改善;預(yù)先給予NAC處理的患者在抗疲勞練習(xí)中，小腿肌肉耐力有15%的提高［16］。移植了腫瘤的動物(高表達(dá)TNF-α)應(yīng)用自由基清除劑后，能有效地改善肌肉萎縮。

4.2.6 遺傳易感性:＞50%非常嚴(yán)重的COPD患者保留有股四頭肌力量，可能存在遺傳易感性對長期缺乏體力活動所致的肌肉質(zhì)量或力量損失的影響［17］。

4.2.7 營養(yǎng)不良:是肺外效應(yīng)的主要表現(xiàn)。COPD患者由于呼吸驅(qū)動相對增強(qiáng)、呼吸肌功能障礙以及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)常存在較高的靜息能量消耗，同時，由于長期低氧血癥、膈肌下降和藥物胃腸道反應(yīng)等導(dǎo)致消化吸收功能障礙，因而多有熱能攝入不足，并且急性發(fā)作期較穩(wěn)定期更明顯，可能長期存在能量負(fù)平衡，從而導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和肌肉萎縮。

4.2.8 激素和藥物因素:糖皮質(zhì)激素使用劑量與肌肉功能受損有關(guān)，即使是小劑量如＞6月的日常平均劑量［18］，也會導(dǎo)致肌肉形態(tài)、代謝和功能發(fā)生異常。具體機(jī)制推測可能與糖皮質(zhì)激素上調(diào)肌抑制素表達(dá)或降低血漿中IGF-I蛋白水平等來抑制骨骼肌蛋白合成有關(guān)。

雄性激素可以促進(jìn)肌肉生長，COPD患者雄激素水平低下與股四頭肌無力顯著正相關(guān)。

AECOPD患者β受體激動劑使用與骨骼肌萎縮的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

4.2.9 細(xì)胞凋亡:骨骼肌細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致了肌肉纖維數(shù)量減少，從而引起COPD患者體質(zhì)量減輕和骨骼肌萎縮［19］。而骨骼肌的過度凋亡與氣道炎癥反應(yīng)及中性粒細(xì)胞凋亡不足密切相關(guān)，氧化應(yīng)激也能增加骨骼肌細(xì)胞凋亡。

5 骨骼肌功能障礙的治療進(jìn)展

肺康復(fù)在提高COPD患者的運(yùn)動能力、呼吸困難、健康狀況方面，已被無數(shù)的隨機(jī)對照試驗和薈萃分析所證明。肺康復(fù)沒有直接改善肺功能，它的作用是運(yùn)動能力的改進(jìn)，主要作用在骨骼肌。有效的肺康復(fù)可以促進(jìn)肌纖維再生，抑制肌細(xì)胞過多凋亡，誘發(fā)生肌素表達(dá)，還可能抑制慢性系統(tǒng)性炎癥［20］，已成為最有效的干預(yù)措施之一。

5.1 非藥物治療

5.1.1 運(yùn)動訓(xùn)練:越來越多的人認(rèn)識到SMG的重要性，雖然肺通氣限制會導(dǎo)致患者不能達(dá)到足夠的訓(xùn)練強(qiáng)度從而引發(fā)生理改善，但運(yùn)動訓(xùn)練仍是唯一可以使骨骼肌功能和形態(tài)持續(xù)性改善的方法。爭論點(diǎn)在于最有效的運(yùn)動模式。

外周骨骼肌訓(xùn)練分為耐力和肌力訓(xùn)練［21］，前者可明顯提高肌肉的有氧代謝能力;后者不僅可改善肌肉的力量，還可以改善重塑的肌纖維結(jié)構(gòu)，增加外周肌肉中Ⅰ型肌纖維的數(shù)量及比例，增加肌肉體積。COPD患者二者配合比單項訓(xùn)練的效果更顯著。

運(yùn)動強(qiáng)度是訓(xùn)練效果的重要決定因素。中重度COPD患者可能因呼吸困難而無法進(jìn)行長時間高強(qiáng)度的運(yùn)動訓(xùn)練，間歇訓(xùn)練更為合適，另外可以用無創(chuàng)機(jī)械通氣、吸氧和(或)氦氧混合氣的補(bǔ)充來增加運(yùn)動耐量。

5.1.2 營養(yǎng)支持:營養(yǎng)支持必須與其他措施配合才能改善肌肉功能，緩解呼吸困難和提高生命質(zhì)量。

5.1.3 無創(chuàng)通氣:如果能在COPD早期阻止膈肌凋亡，從而盡量減少膈肌纖維類型的改變，相信會對預(yù)防COPD晚期的呼吸衰竭有明顯作用。而無創(chuàng)正壓通氣可減輕吸氣肌負(fù)荷，迅速緩解呼吸肌疲勞，改善氣體交換，縮短住院時間，降低呼吸衰竭的發(fā)生率。但晚期患者效果不理想。

5.1.4 電刺激:對明顯呼吸困難或者嚴(yán)重SMD而無法參加肺康復(fù)治療的COPD患者神經(jīng)肌肉電刺激可能有一定的幫助。

然而以運(yùn)動為核心的肺康復(fù)也有局限性，如肺康復(fù)并不能完全逆轉(zhuǎn)股四頭肌的異常;有近1/3的患者通過肺康復(fù)并不能改善運(yùn)動功能;肺康復(fù)的效果在12～18月中逐漸下降至基線，此外還有很多患者無法得到肺康復(fù)服務(wù)等等［22］。

5.2 藥物治療 因為COPD患者肺康復(fù)訓(xùn)練后無可爭議的效果，骨骼肌被認(rèn)為是不可逆肺功能損傷患者新的藥物治療靶點(diǎn)［23］。

5.2.1 直接刺激合成代謝和抗分解代謝藥物:大部分針對肌細(xì)胞的藥物可歸類于此。如雄激素(如睪酮和其類似物)、生長激素、IGF-I是肌肉合成代謝信號，可增加蛋白質(zhì)的合成;而 IL-6、TNF-α、筒箭毒堿是肌肉的抗分解代謝物質(zhì)。其他對肌容量沒有影響的藥物包括基于細(xì)胞動力學(xué)和感光劑研制的鈣生成劑等。

直接合成代謝藥物主要針對的是急性“肌肉損傷”，達(dá)到保護(hù)骨骼肌功能、加速恢復(fù)和延緩骨骼肌功能障礙的目的。許多研究證實(shí)，在肺康復(fù)同時或AECOPD發(fā)生或收治入院時立即給予合成代謝刺激可以減少開支、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和減少再入院風(fēng)險。

COPD患者肌肉內(nèi)筒箭毒堿水平升高，經(jīng)運(yùn)動鍛煉后可恢復(fù)，筒箭毒堿抑制劑是有前途的抗分解代謝藥物。

臨床上用生長激素聯(lián)合營養(yǎng)支持治療能提高COPD患者營養(yǎng)狀態(tài)。使用睪丸酮或其他合成激素聯(lián)合肺康復(fù)治療COPD患者，能增加去脂體質(zhì)量，增加呼吸機(jī)肌力。但由于對肌力改善缺乏長期作用且不良反應(yīng)大，故難以推廣應(yīng)用。

PPAR對骨骼肌氧化代謝有調(diào)節(jié)作用，可增加肌肉利用脂肪酸，同時具有潛在的抗炎作用，PPAR激動劑或?qū)⒊蔀橹委烠OPD患者的新方向。研究發(fā)現(xiàn)COPD營養(yǎng)不良模型大鼠骨骼肌組織中的TNF-α含量明顯增加，且與骨骼肌蛋白分解呈正相關(guān)。使用TNF受體拮抗劑后，COPD營養(yǎng)不良模型大鼠體質(zhì)量有明顯增加［24］。肌肉抑制素的抑制劑已經(jīng)在小鼠肌肉營養(yǎng)不良的模型中表明對增加肌肉組織和功能有作用，盡管人類研究還在初期階段［25］。

5.2.2 抗炎治療:體內(nèi)系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng)的存在可干擾激素類藥物對骨骼肌功能的改善效應(yīng)。因此，對系統(tǒng)性炎癥的炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子給予特異性抗體或抑制劑治療，能有效改善SMD及預(yù)后。一系列的廣譜抗炎藥物(如核因子-κB抑制劑、p38 MAPK抑制劑等)和炎癥介質(zhì)拮抗劑(如細(xì)胞因子抑制劑)等正在研發(fā)中［26］。

5.2.3 現(xiàn)有藥物的新適應(yīng)證:補(bǔ)充維生素D或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能對COPD患者肌肉功能障礙有治療作用。心衰治療藥左西孟坦也可能提高COPD的骨骼肌功能。環(huán)孢霉素是免疫抑制劑也是鈣離子調(diào)控的抑制劑，可以促進(jìn)從慢肌纖維到快肌纖維的轉(zhuǎn)化。還有抗氧化劑包括維生素、NAC等，有證據(jù)表明它們對預(yù)防AECOPD的作用，且這些藥物的不良反應(yīng)很少。

同時運(yùn)用藥物和運(yùn)動訓(xùn)練能最大限度地發(fā)揮肺康復(fù)作用、降低醫(yī)療費(fèi)用并保持康復(fù)的長期效果，隨著對骨骼肌功能障礙分子機(jī)制的深入了解，將來可能會有新的治療學(xué)策略，但對于老年人口眾多、COPD高發(fā)的中國形式依然嚴(yán)峻。

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