楚長彪 程 哲(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 00053)

小牛血清去蛋白類制品，是國內(nèi)外腦血管疾病的臨床常用藥物，最常用的如小牛血清去蛋白注射液〔1〕。小牛血清去蛋白腸溶膠囊是小牛血清經(jīng)去蛋白、濃縮、超濾等工藝精制而成的腸溶膠囊制劑，其成分與小牛血清去蛋白注射液相似，含有氨基酸、小分子肽、低聚糖等小分子有機物和鈉、鉀、鎂、鈣等多種離子。該藥可促進葡萄糖在腦組織進行有氧代謝，促進腦細胞對氧的攝取和利用，具有改善腦細胞缺血、缺氧的療效，能夠促進大腦功能的恢復〔2〕。本試驗擬進一步評價小牛血清去蛋白腸溶膠囊治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標準 入選標準:①符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準;②經(jīng)CT或MRI檢查確診缺血性腦卒中;③首次發(fā)病，急性期;④年齡18～75歲;⑤NIHSS評分7～22分。排除標準:①妊娠或哺乳期婦女;②對本藥過敏或?qū)ν愃幬镞^敏者;③正在使用或本試驗開始前2 w內(nèi)曾使用細胞活化藥物;④合并占位性病變;⑤合并有心血管疾病(如嚴重心衰、心律失常)、肝腎嚴重原發(fā)性疾病;⑥肝功能(ALT、AST)超過正常值的1.5倍;⑦肌酐超出正常值范圍者;⑧造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病;⑨白細胞＜4.0×109/L，血小板＜100×109/L者;⑩精神病患者。

1.2 分組方法 入組病例數(shù)216例，采用隨機雙盲試驗設計，將入選病例隨機分成試驗組與對照組，各108例;兩組性別、年齡、體重、發(fā)病時間、既往史、過敏史、伴隨疾病、基線脈搏、基線體溫、基線血壓和基線呼吸等無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

1.3 給藥方案與療程 兩組均采用常規(guī)治療，試驗組給予小牛血清去蛋白腸溶膠囊口服，3次/d，4粒/次，連續(xù)14 d;對照組給予20 ml小牛血清去蛋白注射液稀釋于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14 d。為保證設計的實現(xiàn)，試驗組同時給予空白液靜脈滴注，對照組同時給予空白膠囊口服。

1.4 有效性及安全性評價指標

1.4.1 有效性評價指標 參照Barthel指數(shù)(BI)及美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)。痊愈:癥狀、體征均恢復正常，BI評分100分，NIHSS評分減少91% ～100%;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，BI評分增加25分以上，NIHSS評分減少46% ～90%;進步:病情好轉(zhuǎn)但不夠明顯，BI評分增加5～20分，NIHSS評分減少19% ～45%;無效:用藥后病情無好轉(zhuǎn)甚至加重，BI評分無變化或減少，NIHSS評分減少＜19%。

1.4.2 安全性評價指標 觀察治療前后呼吸、血壓、脈搏等一般情況;治療前后分別檢查血、尿常規(guī)、血生化、心電圖;觀察和記錄治療期間有無不良事件發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計學處理 試驗數(shù)據(jù)同時用符合方案集(PP)和全分析集(FAS)進行統(tǒng)計分析。兩組間計量資料比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 BI總分分析 兩組治療前、治療第7、14天BI總分均逐步增高。治療前、治療第7、14天比較兩組間的BI總分無統(tǒng)計學差異;治療第7、天與治療前的BI總分差值兩組間比較無統(tǒng)計學差異。見表1。

2.2 NIHSS總分分析 兩組治療前、治療后第7、14天NIHSS總分均逐步降低。治療前、治療第7、15天的NIHSS總分比較無統(tǒng)計學差異;治療第7、14天與治療前的NIHSS總分差值兩組間比較無統(tǒng)計學差異。見表2。

2.3 療效評定 小牛血清去蛋白腸溶膠囊治療急性缺血性腦卒中療效FAS數(shù)據(jù)兩組愈顯率、總有效率比較無統(tǒng)計學差異;小牛血清去蛋白腸溶膠囊治療急性缺血性腦卒中療效PP數(shù)據(jù)兩組愈顯率、總有效率比較無統(tǒng)計學差異。見表3。

2.4 安全性分析 治療期間，試驗組和對照組不良事件發(fā)生率〔5.56%(6)vs 6.48%(7)〕，差異無統(tǒng)計學意義。兩組中均無嚴重不良事件的發(fā)生，〔94.44%(102)vs 93.52%(101)〕。絕大多數(shù)患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖均無明顯變化。

表1 BI總分治療前后分析表(±s)

表1 BI總分治療前后分析表(±s)

組別治療前n(脫落)±s治療第7天n(脫落)±s治療第14天n(脫落)±s治療第7天－基線n(脫落)±s治療第14天－基線n(脫落)±s FAS 對照組 108(0)53.10±26.24 104(4)65.15±22.43 101(7)74.12±27.08 104(4) 12.05±10.58 101(7)21.02±16.08試驗組 108(0)50.22±21.34 104(4)62.79±19.95 102(6)71.06±23.71 104(4) 12.57±9.89 102(6) 20.84±15.97 PP 對照組 101(0)51.98±26.09 101(0)65.28±22.39 101(0)73.92±27.11 101(0) 13.30±10.69 101(0) 21.94±15.73試驗組 102(0)50.16±20.63 102(0)62.57±20.11 102(0)71.13±23.44 102(0) 12.41±10.03 102(0)20.97±16.23

表2 NIHSS總分治療前后分析表(±s)

表2 NIHSS總分治療前后分析表(±s)

組別治療前n(脫落)±s治療第7天n(脫落)±s治療第14天n(脫落)±s治療第7天－基線n(脫落)±s治療第14天－基線n(脫落)±s FAS 對照組 108(0)8.25±2.87 104(4) 6.32±3.54 101(7) 5.12±2.67 104(4) －1.93±3.41 101(7)－3.13±3.22試驗組 108(0)8.05±5.95 104(4) 6.41±3.93 102(6) 4.98±3.14 104(4) －1.64±2.72 102(6) －3.07±2.98 PP 對照組 101(0)8.27±2.99 101(0) 6.27±3.65 101(0) 5.10±5.11 101(0) －2.00±3.45 101(0) －3.17±3.24試驗組 102(0)8.07±6.01 102(0) 6.45±2.95 102(0) 5.04±3.17 102(0) －1.62±2.78 102(0)－3.03±2.99

表3 兩組療效比較〔n(%)〕

3 討論

缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一，其發(fā)病率高，患者往往遺留各種神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，對家庭、社會造成沉重的負擔。如何促進缺血性腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復是目前藥物研究最為關注的問題〔3〕。

大腦神經(jīng)細胞對缺血、缺氧非常敏感，導致缺血性腦卒中發(fā)生過程中神經(jīng)細胞很快死亡，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，功能喪失。而且已有研究〔4〕證明神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能恢復不是由于神經(jīng)元再生，而是腦損傷殘留部分通過病灶周圍組織及對側(cè)大腦半球代償，以新的方式完成已喪失的神經(jīng)功能?？梢?，如何有效地保護缺氧條件下的神經(jīng)元細胞，減少神經(jīng)元死亡，是改善缺血性腦卒中患者預后的關鍵。

目前，急性缺血性腦卒中的治療手段主要以恢復供血、供氧的再灌注措施為主，治療目的在梗死的周邊部分，盡可能減少缺血損傷程度〔5〕。由于病灶周圍組織的血液流動和生化指標在病變部分的影響下發(fā)生改變，很容易造成腦水腫，進而加重血流障礙;而且血液再灌注可使自由基連鎖反應激化，造成進一步的神經(jīng)功能損害〔6〕。小牛血清去蛋白注射液正是針對這種病理機制發(fā)揮作用，藥理研究表明它不僅可以促進缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細胞的修復，還能夠激活葡萄糖載體，促進葡萄糖向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而糾正能量代謝障礙;同時通過增加線粒體的呼吸能力和高能磷酸的合成而促進細胞對氧的利用，進而促進能量物質(zhì)ATP的生成;糾正缺血神經(jīng)細胞的酸中毒，增強腦代謝的儲備力，延長細胞生存時間〔7〕。

NIHSS是綜合評價缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的量表，Barthel指數(shù)是測定患者日常生活能力的有效方法，二者可以作為觀察藥物療效及判斷卒中預后的手段〔8，9〕。結果表明經(jīng)小牛血清去蛋白腸溶膠囊治療同樣可以明顯改善腦卒中患者神經(jīng)功能缺損和恢復日常生活活動能力，其治療效果與小牛血清去蛋白注射液相當。并且小牛血清去蛋白腸溶膠囊在治療急性缺血性腦卒中與小牛血清去蛋白注射液具有同樣的安全性。

綜上所述，小牛血清去蛋白腸溶膠囊治療急性缺血性腦卒中臨床效果明顯，可以有效改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高生活能力、改善生活質(zhì)量，并且具有良好的安全性。同時其口服給藥，給藥途徑方便，依從性強，值得在臨床中推廣應用。

1 任淑萍，張 婕.小牛血清去蛋白注射液治療腦血管病的藥理作用研究進展〔J〕.中國醫(yī)藥導刊，2006;8(3):200-1.

2 陳啟東，趙性泉，王擁軍，等.小牛血清去蛋白腸溶膠囊對腦部缺血性損害所引起的神經(jīng)功能缺損的療效和安全性〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2007;40(8):556-9.

3 袁恩慶，吳宣富，田時雨.急性缺血性腦血管病防治進展〔J〕.新醫(yī)學，1996;27(9):47-8.

4 Kuninaka T，Senga Y.Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract〔J〕.Cell Physiol，1991;146(1):148-55.

5 田時雨，吳多斌.缺血性腦卒中的治療進展〔J〕.新醫(yī)學，2007;38(2):115-7.

6 Cao G，Minnami M，Pei W.Intracellular bax translocation after transient cerebral ischemia:implications for a role of the mitochondrial apoptotic signaling pathway in ischemic neuronal death〔J〕.J Cereb Blood FlowNbtab，2001;21(4):321-33.

7 呂 媛，權菊香.小牛血清去蛋白注射液對腦細胞缺血缺氧的保護作用及臨床應用.中國臨床藥理學雜志〔J〕.2006;2(22):141-4.

8 Tsao JW，Hemphill JC，Johnston SC，et al.Initial Glasgow coma scale score predicts outcome following thrombolysis for posterior circulation stoke〔J〕.Arch Neurol，2005;62(7):1126-9.

9 陶子榮.我國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標準信度、效度及敏感度的評價〔J〕.第二軍醫(yī)大學學報，2009;30(3):283-5.