李堯 謝琰臣

在生命科學(xué)領(lǐng)域，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已廣泛應(yīng)用于對(duì)正常生理機(jī)制的闡明、對(duì)人類疾病病理機(jī)制的理解以及治療干預(yù)措施的觀察研究等。詳實(shí)規(guī)范的研究報(bào)告是評(píng)估研究結(jié)果可靠性的必備條件。盡管學(xué)者們已經(jīng)制定并著手落實(shí)關(guān)于在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告的指南（animal research：reportinginvivoexperiments，ARRIVE）［1］，并且廣泛呼吁應(yīng)該警惕研究報(bào)告中數(shù)據(jù)不透明的現(xiàn)象，但在生命科學(xué)領(lǐng)域，特別是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面仍普遍存在嚴(yán)重的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和結(jié)果分析方面的缺陷，有大量研究報(bào)告難以被理解或者不能被重復(fù)，部分研究設(shè)計(jì)存在明顯缺陷［2－3］。如Sena等通過對(duì)大量關(guān)于在動(dòng)物模型中進(jìn)行的涉及腦卒中、帕金森病和多發(fā)性硬化等疾病的研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，容易導(dǎo)致偏倚發(fā)生的關(guān)鍵方法學(xué)參數(shù)缺失的現(xiàn)象非常普遍［2］。Hess對(duì)Cancer Research上發(fā)表的文章進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在2010年發(fā)表的文章中僅28%的論文提到治療組動(dòng)物采用隨機(jī)分組方式，僅2%的論文采用觀察者和治療者雙盲方式，沒有一篇論文闡述其確定每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的方法［3］。目前在已發(fā)表的關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究論文中廣泛存在設(shè)計(jì)缺陷，明顯地降低了其學(xué)術(shù)價(jià)值，這也在一定程度上解釋了為什么諸多動(dòng)物研究中非常好的成果最終卻沒能讓患者獲益；同時(shí)此現(xiàn)象亦引起了一種擔(dān)憂，即這些論文的審稿人可能也沒有充分認(rèn)識(shí)到實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告中存在的缺陷。

為了彰顯這一重要問題的嚴(yán)重性并探索解決方法，美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）于2012年召集科研學(xué)者、教育者、審稿人、雜志編輯、基金資助方、疾病研究發(fā)起人和制藥公司等相關(guān)各方，共同討論研究報(bào)告缺陷的成因及其糾正方法，會(huì)議達(dá)成的共識(shí)發(fā)表于Nature雜志［4］。這次會(huì)議的特定目標(biāo)是對(duì)如何改善投稿論文和基金使用過程中的動(dòng)物研究報(bào)告制定整改意見。總體來說達(dá)成的共識(shí)包括：（1）根據(jù)低水平的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)而得出的低水平的研究報(bào)告是整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域廣泛存在的一個(gè)嚴(yán)重問題；（2）當(dāng)報(bào)告動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的時(shí)候，研究參數(shù)的核心數(shù)據(jù)應(yīng)該已被鎖定；（3）應(yīng)該大力宣傳包括基金資助者、雜志社在內(nèi)的所有相關(guān)人員共同達(dá)成本次共識(shí)，并在整個(gè)科學(xué)界得以落實(shí)。

表1 規(guī)范報(bào)告的核心內(nèi)容和要求

1 規(guī)范報(bào)告的核心要求 根據(jù)目前所能獲得的知識(shí)，NINDS呼吁基金申請(qǐng)者和論文發(fā)表者按照隨機(jī)、盲法、樣本量估計(jì)和所有數(shù)據(jù)均處理的原則設(shè)計(jì)并詳實(shí)報(bào)告實(shí)驗(yàn)是其核心要求（表1）

2 實(shí)現(xiàn)規(guī)范報(bào)告的途徑 首先，NINDS建議基金資助者和期刊審稿人應(yīng)該清楚動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心要求。其次，應(yīng)該糾正出版物中的偏倚從而更好推動(dòng)知識(shí)的傳播。可能有效的重要方法包括鼓勵(lì)研究者發(fā)表陰性結(jié)果、支持獨(dú)立重復(fù)研究、鼓勵(lì)雜志發(fā)表大量的研究陰性結(jié)果、創(chuàng)建陰性結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)并把原始數(shù)據(jù)發(fā)布于出版物中。考慮到改變不會(huì)一夜實(shí)現(xiàn)，NINDS認(rèn)為更科學(xué)地培訓(xùn)科研人員的設(shè)計(jì)規(guī)范非常關(guān)鍵。針對(duì)于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)核心要求的培訓(xùn)和教育應(yīng)該長(zhǎng)期堅(jiān)持，其對(duì)象不僅包括初學(xué)者，也應(yīng)包括高級(jí)研究人員。最后，確保報(bào)告質(zhì)量的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是基金申請(qǐng)和期刊投稿過程中的同行評(píng)議。因此NINDS呼吁基金資助方和期刊社應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)措施加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)和報(bào)告環(huán)節(jié)的監(jiān)管。

［1］Kilkenny C，Browne W，Cuthill IC，et al.NC3Rs Reporting Guidelines Working Group.Animal research：reportinginvivoexperiments：the ARRIVE guidelines［J］.Br J Pharmacol，2010，160：1577-1579.

［2］Sena E，van der Worp HB，Howells D，et al.How can we improve the pre-clinical development of drugs for stroke？［J］.Trends Neurosci，2007，30：433-439.

［3］Hess KR.Statistical design considerations in animal studies published recently in cancer research［J］.Cancer Res，2011，71：625.

［4］Landis SC，Amara SG，Asadullah K，et al.A call for transparent reporting to optimize the predictive value of preclinical research［J］.Nature，2012，490：187-191.