劉兵榮 肖瑾 陳偉 丁新生

腦血管病已成為我國(guó)第一位致殘和死亡的原因［1］，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常等均可觸發(fā)AS性損傷，感染亦能導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和AS。近年研究證實(shí)［2］幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染引起的炎性反應(yīng)刺激和誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是促進(jìn)AS進(jìn)展的主要機(jī)制［3］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Hp感染與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性關(guān)系的研究尚少。本研究通過(guò)探討胃Hp與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，旨在更好地預(yù)防頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生和發(fā)展，從而降低腦梗死的發(fā)病率及死亡率。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2011-07－2012-12馬鞍山中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者185例，其中男129例，女56例，年齡45～85歲，平均（67±15）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀、體征；（2）符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且必須符合以下條件：經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)腦梗死，同時(shí)排除腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，心源性腦栓塞及存在明顯的心、肝、腎功能異常者，惡性腫瘤者，自身免疫性疾病者，近期出現(xiàn)急性感染及手術(shù)外傷史者。根據(jù)超聲檢查斑塊情況，將腦梗死患者分為無(wú)斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組、穩(wěn)定斑塊組，對(duì)于同時(shí)有穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊的患者均納入不穩(wěn)定斑塊組。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查：應(yīng)用飛利浦公司IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，超寬變頻探頭，頻率為8.9～11MHz，有超聲科醫(yī)師專人操作，患者均行頸動(dòng)脈顱外段檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］為：血管內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）＞1.0mm 并≤1.2mm 為內(nèi)膜增厚，IMT＞1.2mm 為斑塊形成。根據(jù)斑塊的形態(tài)、性質(zhì)及超聲下表現(xiàn)可以將其分為4型［6］：（1）扁平斑：IMT＜2mm，中等強(qiáng)度回聲，內(nèi)膜不光滑，增厚，局部隆起或呈偏心性增厚；（2）軟斑：斑塊厚度≥2mm，回聲強(qiáng)弱不等或呈均勻的弱回聲；（3）硬斑：斑塊形態(tài)不規(guī)則，高低不平，強(qiáng)回聲表現(xiàn)，后伴聲影；（4）潰瘍斑：斑塊呈潰瘍狀表現(xiàn)，斑塊較大，基底較寬，表面不平坦，超聲顯示為“火山口”狀。隨機(jī)抽取20例患者，分別由兩名醫(yī)師檢查，對(duì)結(jié)果一致性進(jìn)行判斷，結(jié)果顯示Kappa值分別為0.86和0.77，表明檢查結(jié)果一致性好，結(jié)果可靠。

1.2.214C-尿素呼氣試驗(yàn)（14-UBT）檢測(cè) Hp感染：采用微量膠囊法14-UBT檢測(cè)Hp。受試者于住院第2天早上空腹接受測(cè)試。用水送服14C-尿素膠囊1粒。靜坐20min后，受試者對(duì)集氣卡呼氣口處往里吹氣2～5min。當(dāng)卡上指示窗內(nèi)指示片的顏色由藍(lán)色變?yōu)榘咨珪r(shí)完成采樣，將卡插入測(cè)量?jī)x器的進(jìn)樣口，儀器自動(dòng)檢測(cè)并打印結(jié)果。判斷標(biāo)準(zhǔn)：≥200dpm為陽(yáng)性，50～199dpm為±，≤50 dpm為陰性。將可疑陰性列入陰性組，全套設(shè)備由安徽養(yǎng)和醫(yī)療設(shè)備有限公司提供。

1.2.3 血漿纖維蛋白原 （Fib）和 C-反應(yīng) 蛋白（CRP）測(cè)定：入院第2天早晨空腹取肘靜脈血4 mL，分別用3.8%（質(zhì)量濃度）枸櫞酸鈉及2%（質(zhì)量濃度）二胺四乙酸（EDTA）抗凝。用AYW 8001四通道凝血分析儀自動(dòng)檢測(cè)Fib濃度，全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血CRP。CRP的正常參考值為0～8mg／L，F(xiàn)ib的參考值為2～4g／L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析腦血管病的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 無(wú)斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組和穩(wěn)定斑塊組間性別構(gòu)成、Hp感染率、Fib和CRP水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而年齡和合并高血壓間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 將年齡、性別、高血壓病史、CRP、Fib、Hp進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡并不直接影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性（P＝0.09）；高血壓、CRP、Fib與頸動(dòng)脈硬化穩(wěn)定斑塊呈明顯負(fù)相關(guān)，為斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素；性別可能某種程度上是斑塊穩(wěn)定性的影響因素，可能男性更傾向于出現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定斑塊；此外，Hp感染率也是影響斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊易脫落而導(dǎo)致腦栓塞，因此預(yù)防、治療斑塊形成對(duì)防止腦梗死的發(fā)生具有非常重要的意義［7］。

表1 各組一般資料比較

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3.1 AS易損斑塊與炎性反應(yīng) AS已不再被認(rèn)為是單純的動(dòng)脈壁脂質(zhì)堆積的疾病，而是進(jìn)展性炎性反應(yīng)，斑塊內(nèi)局部炎性反應(yīng)是引起斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，斑塊不穩(wěn)定改變與炎性反應(yīng)共存，在臨床中斑塊的不穩(wěn)定狀態(tài)與其內(nèi)炎性反應(yīng)上調(diào)一致。研究結(jié)果［8］表明炎性反應(yīng)在AS的形成及發(fā)展中起重要作用，且提出了一種新的炎性反應(yīng)統(tǒng)一學(xué)說(shuō)：它是聯(lián)系各種危險(xiǎn)因素與引起AS這一疾病細(xì)胞和分子變化的紐帶，即炎性反應(yīng)貫穿了從粥樣斑塊的形成、斑塊破裂到血栓形成的整個(gè)過(guò)程。CRP是反映炎性反應(yīng)急性期的敏感蛋白之一，炎性反應(yīng)可使CRP水平升高，而CRP也可促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。對(duì)預(yù)測(cè)不穩(wěn)定斑塊破裂具有較高臨床價(jià)值。前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，CRP水平增高可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)腦卒中、心肌梗死和猝死的發(fā)生。本研究結(jié)果表明頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清CRP、Fib濃度與頸動(dòng)脈硬化的程度相關(guān)，無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組患者血清CRP、Fib濃度依次增高，與頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)，均為影響斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素。

3.2 Hp感染與AS及其穩(wěn)定性的關(guān)系 Sebastian等［9］與 Farsak等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在Hp，并通過(guò)免疫組化法檢查到細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1），表明Hp與炎性反應(yīng)有關(guān)。在AS斑塊病灶中存在一定數(shù)量的Hp DNA，而在健康者血管壁中未發(fā)現(xiàn)Hp DNA。有研究結(jié)果顯示，Hp感染促進(jìn)原有動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致斑塊破裂，加重缺血癥狀，最終導(dǎo)致斑塊增大。其可能機(jī)制為：（1）Hp感染產(chǎn)生自由基，長(zhǎng)期的Hp感染導(dǎo)致自由基水平明顯增高。自由基性質(zhì)極為活潑，經(jīng)中間代謝產(chǎn)物不斷擴(kuò)展生成新的自由基，形成連鎖反應(yīng)。血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平增高是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能造成損害（如增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、改變血小板功能及影響凝血系統(tǒng)、促進(jìn)血管鈣化等多種作用）參與AS的發(fā)生和發(fā)展，以上均可以通過(guò)核因子κB激活后產(chǎn)生大量中間產(chǎn)物，加重炎性反應(yīng)［11－12］。（2）降低 高 密 度 脂 蛋 白 （high density lipoprotein，HDL）。研究發(fā)現(xiàn)在Hp感染陽(yáng)性的人群中HDL水平較陰性者明顯降低。HDL下降易致血管硬化、粥樣斑塊形成及血管狹窄。（3）Hp感染升高血脂水平及Fib水平。Franceschi等提出Hp感染可增加Fib水平，促進(jìn)AS形成。國(guó)外有研究認(rèn)為血漿Fib是缺血性腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。目前已有很多研究證實(shí)Fib濃度升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)，與斑塊的穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)。這與本研究結(jié)果一致。（4）促進(jìn)血小板活化。Davi等［14］研究發(fā)現(xiàn)，Hp引起的低水平炎性反應(yīng)導(dǎo)致血小板持續(xù)激活，誘導(dǎo)血小板不可逆性聚集。目前已有很多研究證實(shí)Fib濃度升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，125例Hp感染陽(yáng)性患者中，83例發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊，其中64例為不穩(wěn)定斑塊，相對(duì)于穩(wěn)定斑塊組，不穩(wěn)定斑塊組的Hp感染比率更高，Hp感染率也顯著影響斑塊的穩(wěn)定性；另外，年齡并不直接影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，性別可能在某種程度上是斑塊穩(wěn)定性的保護(hù)因素，提示男性可能更傾向于出現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定斑塊。

3.3 血管超聲在頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性中的運(yùn)用 值得注意的是，AS斑塊內(nèi)的炎性環(huán)境不一定集中在動(dòng)脈的最狹窄處，例如大多數(shù)導(dǎo)致急性心肌梗死的責(zé)任血管并不一定發(fā)生在有嚴(yán)重狹窄的冠狀動(dòng)脈病損處。根據(jù)現(xiàn)代AS模型認(rèn)為，斑塊最初是在管腔內(nèi)膜外形成，血管造影檢查常不能發(fā)現(xiàn)，但血管超聲或頸動(dòng)脈MRA等新技術(shù)甚至可在無(wú)狹窄處發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性斑塊。雖然腦動(dòng)脈狹窄相關(guān)性卒中風(fēng)險(xiǎn)似與其狹窄程度有關(guān)，但其臨床癥狀一般由責(zé)任血管的受損情況決定（斑塊的穩(wěn)定性）［15］。哈佛大學(xué)的研究者與北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)法（NESCET）的血管造影結(jié)果對(duì)比認(rèn)為，超聲診斷血管狹窄的敏感性為79%，特異性為86%，準(zhǔn)確性為84%。Buskens等［16］研究認(rèn)為彩色多普勒超聲與MRA相比診斷頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的敏感性、特異性分別為88%和76%，MRA的敏感性為92%，特異性為76%，兩者結(jié)合敏感性和特異性可分別達(dá)到96%和80%，從成本－效益比方面考慮超聲更有優(yōu)勢(shì)。本研究采用飛利浦公司IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，超寬變頻探頭，頻率為8.9～11MHz，對(duì)試驗(yàn)的可靠性有一定的說(shuō)服力。鑒于超聲無(wú)創(chuàng)性、無(wú)危險(xiǎn)、成本低及重復(fù)性好等特點(diǎn)，它在臨床上已成為AS首選的檢查手段。

綜上所述，Hp感染可能引起的炎性反應(yīng)與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性之間存在相關(guān)性［17］，Hp感染機(jī)體后通過(guò)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)等多途徑引起與AS相關(guān)的因子增高，從而促進(jìn)AS的發(fā)生和進(jìn)展，改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。AS是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，就控制心腦血管病危險(xiǎn)因素而言，根治Hp感染所花費(fèi)的時(shí)間與費(fèi)用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于控制其他因素的費(fèi)用。

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