續(xù) 超，韓清華

血清胱抑素C（cystainC，Cys－C）水平與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，并作為其新的檢測指標(biāo)逐步被認識［1，2］，從而為CHF診療提供新的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1．1 研究對象 選擇2012年4月—2012年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科住院，并確診的CHF患者126例，男70例，女56例，年齡（67．24±11．51）歲。冠心病64例，高血壓心臟病26例，心肌病30例，瓣膜性心臟病6例。按照美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級方案進行心功能分級：Ⅰ級～Ⅱ級39例，Ⅲ級37例，Ⅳ級50例。按照病程長短將CHF患者分為4組，A組：病程0～3個月37例，B組：病程3個月至1年27例，C組：病程1年～5年34例，D組：病程5年以上28例。CHF各組按照慢性心力衰竭診斷治療指南推薦治療，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

選擇同期住院的既往無心衰病史，臨床無心衰表現(xiàn)，查體無心衰體征，行超聲心動圖檢查左室射血分數(shù)（LVEF）＞50%的心臟病患者50例，男23例，女27例，年齡（63．98±10．28）歲。

選擇我院體檢健康者45例為健康對照組，男20例，女25例，年齡（64．21±9．46）歲。經(jīng)臨床和實驗室檢查排除急性冠脈綜合征、糖尿病、原發(fā)性腎臟疾病、急慢性炎癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、痛風(fēng)、血液病、腫瘤、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病、妊娠、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、服用避孕藥物者。

1．2 方法

1．2．1 一般資料收集 記錄患者性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、一般生化指標(biāo)等。

1．2．2 標(biāo)本采集及檢測方法 研究對象入院第二天晨起空腹抽取肘正中靜脈血，用顆粒增強透射免疫比濁法測定血清Cys－C濃度，免疫熒光法測定N端腦鈉肽前體（N－terminal pro－brain natriuretic peptide，NT－proBNP）。超聲檢查符合美國心臟學(xué)（AHA）超聲指南規(guī)范。依據(jù)二維超聲測量左房前后徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、LVEF。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16．0分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2．1 研究對象一般情況比較 CHF組、無心衰心臟病組及健康對照組在性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、一般生化指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 調(diào)查對象基本臨床資料比較

2．2 不同病因CHF患者血清Cys－C水平比較 冠心病組Gys－C水平為（1．59±0．37）mg／L，高血壓心臟病組（1．42±0．33）mg／L，心肌病組（1．63±0．31）mg／L，瓣膜病組（1．55±0．30）mg／L。各組病因血清Cys－C水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

2．3 各組血清Cys－C濃度與心臟結(jié)構(gòu)、心功能指標(biāo)比較CHF組與無心衰心臟病組、健康對照組相比，血清Cys－C、NT－proBNP明顯增加，LVEF明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01），且隨著 NYHA分級的增高，血清Cys－C、NT－proBNP水平逐漸增加，LVEF逐漸降低，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）。CHF組LAD、LVDd較無心衰心臟病組、健康對照組明顯升高（P＜0．01），而隨NYHA心功能分級的增高，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2 各組血清CysC、心臟結(jié)構(gòu)及心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 各組血清CysC、心臟結(jié)構(gòu)及心功能指標(biāo)比較（±s）

與健康對照組相比，1）P＜0．01；與無心衰心臟病組相比，2）P＜0．01；與心功能Ⅰ級～Ⅱ級相比，3）P＜0．01；與心功能Ⅲ級相比，4）P＜0．01

組別 n Cys－C（mg／L） NT－proBNP（ng／L） LVEF（%） LAD（mm） LVDd（mm）對照組 34 0．96±0．21 43．51±21．60 63．79±8．72 32．85±4．92 47．29±3．58無心衰組 50 1．10±0．201） 111．90±56．13 59．28±6．05 35．80±4．33 49．06±3．19心衰組 Ⅰ級～Ⅱ級 39 1．24±0．201）2） 507．65±182．401）2） 42．56±7．331）2） 38．25±3．961） 57．87±3．641）Ⅲ級 37 1．47±0．231）2）3） 1 561．62±357．981）2）3） 42．41±8．411）2） 41．30±4．091）2） 59．32±2．711）2）Ⅳ級 50 1．89±0．211）2）3）4）2 396．30±641．481）2）3）4）36．34±7．401）2）3）4） 43．70±3．111）2） 60．22±3．051）2）3）

2．4 各指標(biāo)間相關(guān)性分析 血清Cys－C濃度與LVEF呈負相關(guān)（r＝－0．645，P＜0．01），NT－proBNP與LVEF呈負相關(guān)（r＝－0．693，P＜0．01），血 清 Cys－C 與 NT－proBNP 呈 正 相關(guān) （r＝0．8 3 4，P＜0．0 1）。Cys－C與LVEDD呈 正 相 關(guān) （r＝0．6 9 6，P＜0．0 1），NT－proBNP與LVEDD呈 正 相 關(guān) （r＝0．705，P＜0．01），Cys－C 與 LAD 無 相 關(guān) 性，NT－proBNP 與LAD無相關(guān)性（P＞0．05）。

2．5 CHF不同病程組間各指標(biāo)比較 隨著病程時間的延長，血清Cys－C、NT－proBNP水平逐漸升高（P＜0．05），組間兩兩比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），LAD、LVDd逐漸增大（P＜0．05），LVEF逐漸降低（P＜0．05）。詳見表3。

表3 不同病程患者血清Cys－C、心臟結(jié)構(gòu)及心功能指標(biāo)比較（±s）

表3 不同病程患者血清Cys－C、心臟結(jié)構(gòu)及心功能指標(biāo)比較（±s）

與D組相比，1）P＜0．05；與C組相比，2）P＜0．05；與B組相比，3）P＜0．05；與D組相比，4）P＜0．05

組別 n Cys－C（mg／L） NT－pro BNP（ng／L） LVEF（%） LAD（mm） LVDd（nm）A組 37 1．26±0．221）2）3） 556．65±304．961）2）3） 42．57±7．581） 38．41±4．101）2）3） 57．68±2．711）3）B組 27 1．43±0．232）4） 1 218．88±351．062）4） 41．11±7．704） 41．08±3．99 60．25±2．42 C組 34 1．69±0．294） 1 871．92±265．564） 41．06±8．724） 42．32±3．78 58．94±2．86 D組 28 1．95±0．18 2 844．76±451．36 34．46±6．42 43．78±3．06 60．82±2．55

3 討 論

Cys－C分子量為13KD［3，4］，含有120個氨基酸殘基，參與細胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護細胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。無腎功能異常的心衰患者中也存在Cys－C濃度升高［5］。Ix等［6］研究顯示，高水平的血清 Cys－C預(yù)示著較高的死亡率、心血管事件和心衰事件的發(fā)生，是一種優(yōu)于血清肌酐濃度的風(fēng)險估計指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清Cys－C、NT－proBNP水平明顯高于無心衰心臟病組及健康對照組，且隨著NYHA分級的增加，二者水平逐漸升高（P＜0．05）。CHF組LAD、LVDd較無心衰心臟病組、健康對照組明顯增加（P＜0．01），而不同心功能分級組間無統(tǒng)計學(xué)意義。CHF組LVEF較對照組明顯降低，不同心功能分級組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）。Pearson相關(guān)分析顯示：CHF患者血清Cys－C濃度與LVDd呈正相關(guān)，NT－proBNP與LVDd呈正相關(guān)，表明Cys－C、NT－proBNP的合成與釋放與心室容積擴張和心室壓力超負荷直接相關(guān)，隨著左心室擴大程度的增加，Cys－C、NT－proBNP水平也隨之增高。Cys－C、NT－proBNP與LVEF呈負相關(guān)，Cys－C、NT－proBNP水平與心臟結(jié)構(gòu)和心功能指標(biāo)間的相關(guān)性提示二者可以間接反映心室重塑和心功能，其水平越高，心室重塑越嚴(yán)重，心功能越差，可作為心功能不全程度的一個預(yù)測因子。本研究分析Cys－C與NT－proBNP呈正相關(guān)，間接證明Cys－C與心力衰竭密切相關(guān)，推測在CHF患者中聯(lián)合檢測二者，可以更準(zhǔn)確預(yù)測心衰發(fā)展的程度。Alehagen等［7］研究顯示，社區(qū)有癥狀老年心衰患者，血清Cys－C和NT－proBNP聯(lián)合較單一指標(biāo)能提供更重要的心血管事件預(yù)測信息。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著CHF患者病程的延長，血清Cys－C、NT－proBNP水平明顯升高（P＜0．05），反映心臟結(jié)構(gòu)的LAD、LVDd逐漸增大（P＜0．05）。本研究結(jié)果表明隨著病程的延長，NYHA分級的增高，Cys－C水平逐漸升高，心臟結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生改變，心衰程度逐漸加重。

有關(guān)Cys－C與心力衰竭的關(guān)系，國外研究者在對老年心衰患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)［8，9］，外周血Cys－C濃度是一個獨立的死亡預(yù)測因素。還有研究對高齡心衰患者隨訪平均6．5年發(fā)現(xiàn)，Cys－C水平每增加0．35，心衰患者的病死率就增加31%，推測Cys－C可以作為該人群預(yù)后判斷的一種新的指標(biāo)。

目前已明確，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑。Patel等［10］研究發(fā)現(xiàn)高水平的Cys－C與左心室體積增大和左心室向心性肥大有關(guān)。心室重塑的病理改變包括心肌重塑及細胞外基質(zhì)（ECM）重塑兩個方面。ECM重塑的發(fā)生是心肌膠原合成與降解失衡的結(jié)果，而半胱氨酸蛋白酶是參與ECM降解的六大酶系之一，在組織重塑過程中對蛋白質(zhì)分解、抗原呈遞以及細胞膜和細胞外基質(zhì)蛋白裂解有顯著作用。Cys－C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，是最強的內(nèi)源性抑制物，其參與ECM的產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡，進而影響心室重塑［11］。

臨床上檢測血清Cys－C水平并采取相應(yīng)的措施降低Cys－C濃度，對治療和預(yù)防心衰進展具有重要意義。但血清Cys－C與CHF發(fā)生發(fā)展的更確切機制，以及與心肌細胞凋亡的關(guān)系、對長期預(yù)后的影響等，尚需要更深入的研究。

［1］ Taglieri N，Koenig W，Kaski JC．Cystatin C and cardiovascular risk［J］．Clin Chem，2009，55（11）：1932－1943．

［2］ Lassus J，Harjola VP，Sund R，et al．Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers o f renal function and NT－proBNP［J］．Eur Heart J，2007，28（15）：1841－1847．

［3］ Mussap M，Plebani M．Biochemistry and clinical role of human cystatin C［J］．Crit Rev Clin Lab Sci，2004，41（5－6）：467－550．

［4］ Laterza OF，Price CP，Scott MG．Cystatin C：An improved estimator of glomerular filtration rate［J］．Clin Chem，2002，48（5）：699－707．

［5］ Tang WH，Van Lente F，Shrestha K，et al．Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure［J］．J Card Fail，2008，14（5）：394－399．

［6］ Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al．Association of cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disease：Data from the heart and soul study［J］．Circulation，2007，115（2）：173－179．

［7］ Alehagen U，DahlstrSm U，Lindahl TL．Cystatin C and NT－proBNP，apowerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure：Results from a 10－year study in primary care［J］．Eur J Heart Fail，2009，11（4）：354－360．

［8］ Shlipak MG，Samak MJ，Katz R，et al．Cystatin C and mortality in elderly persons with heart failure［J］．J ACC，2005，45：268－271．

［9］ Cheng XW，Obata K，Kuzuya M，et al．Elastolytic cathepsin induction／activation system exists in myocardium and is upregulated in hyper tensive heart failure［J］．Hypertension，2006，48（5）：979－987．

［10］ Patel PC，Ayers CR，Murphy SA，et al．Association of cystatin C with left ventricular structure and function：The dallas heart study［J］．Circ Heart Fail，2009，2（2）：98－104．

［11］ 賀兆發(fā)，袁婧瑋，范蕾，等．胱抑素C、嗜鉻粒蛋白A在慢性心力衰竭中的作用及相關(guān)性［J］．心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2011，（1）