陳玉嵐 徐新娟 任淑榮 孫麗 珠勒皮亞·司馬義 陳曦 張俊仕

維生素D缺乏在新疆地區(qū)人群中非常普遍［1］，而且維生素D缺乏與北方高血壓患病率高有一定關(guān)系，補(bǔ)充維生素D有助降低血壓。目前在新疆地區(qū)，尚無補(bǔ)充維生素D輔助治療高血壓病的臨床研究。因此本研究擬以原發(fā)性高血壓伴低維生素D水平人群為研究對象，采用隨機(jī)對照試驗(yàn)方法，觀察補(bǔ)充骨化三醇干預(yù)治療高血壓病的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012-09-2013-03在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓科初診的103例輕中度原發(fā)性高血壓伴維生素D缺乏的患者，男52例，女51例，平均(49.68±10.13)歲，按照《中國高血壓防治指南2010》［2］診斷標(biāo)準(zhǔn)確診且血清25-羥維生素D含量＜20 ng/ml。將103例患者隨機(jī)分為兩組:觀察組(n=53例)和對照組(n=50例)，觀察組男26人，女27人，年齡24～65歲，平均年齡(49.72±11.79)歲;對照組男26人，女24人，年齡26～64歲，平均年齡(49.44±8.59)歲。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎疾病、腸道功能性和炎癥性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、與維生素D代謝相關(guān)性疾病、嗜酒及近半年服用過含維生素D制劑的患者。

1.2 研究方法 ①治療方案:兩組患者均給予常規(guī)劑量的硝苯地平控釋片30 mg，1次/d口服，并囑患者每周戶外活動(dòng)曬太陽2～3次，每次15～30 min。在此基礎(chǔ)上觀察組給予骨化三醇0.25 μg，1次/d口服，連續(xù)24周。②血壓和生化指標(biāo)監(jiān)測:采用歐姆龍臂式電子血壓計(jì)HEM7011，待患者安靜休息15 min后測量坐位右上臂血壓，使手臂與心臟位置保持在同一水平，掌心朝上，在同一時(shí)間內(nèi)間隔2 min反復(fù)測量3次，記錄每次血壓和心率值，計(jì)算得其平均值。觀察治療前、治療后4周、12周、24周血壓、心率的變化，同時(shí)監(jiān)測血清25-羥維生素D、腎素-血管緊張素-醛固酮水平、血鈣、血磷、尿素、肌酐等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。組間比較先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。組內(nèi)比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前臨床資料比較 兩組患者治療前年齡、性別構(gòu)成、25(OH)D、收縮壓、舒張壓、心率、腎素-血管緊張素-醛固酮水平、尿素、肌酐、血鈣、血磷基線水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見表1)。

2.2 治療前后兩組患者25-羥維生素D和血壓、心率的變化隨治療時(shí)間延長，兩組患者25-羥維生素D水平較治療前均明顯升高(P＜0.01)，收縮壓及舒張壓均明顯降低(P＜0.01);與對照組相比較，觀察組治療后12周、24周25-羥維生素D水平升高更明顯，治療24周后收縮壓降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療前后兩組患者心率無明顯變化(P＞0.05)(見表2)。

2.3 治療前后兩組患者RAAS的變化 隨治療時(shí)間的延長，觀察組腎素水平明顯降低(P＜0.01);與對照組相比，治療后12周、24周腎素、血管緊張素水平降低更明顯(P＜0.05)(見表3)。

2.4 治療前后兩組患者血鈣、血磷、腎功能的變化 與治療前比較，觀察組治療后4周、12周血鈣濃度有所升高，治療后24周降低(P＜0.01)，但均在正常范圍之內(nèi);與對照組比較，觀察組治療后4周、12周血鈣濃度增高(P＜0.05)，但也均在正常范圍內(nèi)。治療前后兩組患者腎功能無明顯變化(P＞0.05)(見表4)。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較(±s)

表1 兩組患者治療前臨床資料比較(±s)

項(xiàng)目 觀察組(n=53例) 對照組(n=50例) 檢驗(yàn)值 P值年齡(歲)49.72±11.79 49.44±8.59 0.44 0.66性別構(gòu)成(男/女) 26/27 26/24 0.09 0.76 25(OH)D(ng/ml) 8.10±3.34 8.90±3.96 1.10 0.27收縮壓(mm Hg) 151.17±6.75 151.88±8.96 0.61 0.54舒張壓(mm Hg) 94.19±6.36 93.94±7.05 0.24 0.81心率(次/min) 76.09±8.63 77.02±10.75 0.19 0.85腎素(ng/ml) 5.17±2.40 5.45±3.55 0.24 0.81血管緊張素(ng/ml) 80.94±52.29 79.69±44.52 0.37 0.71醛固酮(ng/ml) 0.17±0.05 0.18±0.05 0.54 0.59血鈣(mmol/L) 2.29±0.15 2.27±0.10 0.41 0.68血磷(mmol/L) 1.17±0.17 1.20±0.23 0.93 0.38尿素(mmol/L) 5.32±1.47 5.08±1.46 0.65 0.52肌酐(μmol/L)66.53±14.85 66.66±14.04 0.23 0.82

表2 治療前后兩組患者25-羥維生素D和血壓、心率的變化(±s)

表2 治療前后兩組患者25-羥維生素D和血壓、心率的變化(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

25(OH)D(ng/ml)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)心率(次/min)觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組治療前 8.10±3.34 8.90±3.96 151.17±6.75 151.88±8.96 94.19±6.36 93.94±7.05 76.09±8.63 77.02±10.75治療后4周 10.71±4.47 9.95±3.94 133.21±11.88 132.28±10.49 83.28±7.27 83.08±9.39 77.5±9.54 76.87±10.13治療后12周 14.23±4.73* 11.10±3.17 133.64±12.50 130.50±12.66 81.85±8.53 82.80±9.16 78.40±8.15 77.81±9.91治療后24周 20.08±6.49* 12.40±3.86 125.38±9.49* 131.02±12.78 79.21±8.08 81.32±8.42 79.2±7.40 76.45±7.96檢驗(yàn)值 115.51 25.61 98.61 53.77 45.11 22.77 0.77 0.59 P值0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.51 0.63

表3 治療前后兩組患者腎素-血管緊張素-醛固酮水平的變化(±s)

表3 治療前后兩組患者腎素-血管緊張素-醛固酮水平的變化(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

腎素(ng/ml)血管緊張素(ng/ml)醛固酮(ng/ml)觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組治療前 5.17±2.40 5.45±3.55 80.94±52.29 79.69±44.52 0.17±0.05 0.18±0.05治療后4周 3.83±2.17 5.05±3.66 81.95±33.45 78.04±41.48 0.17±0.04 0.19±0.07治療后12周 2.46±2.67* 4.91±3.64 72.7±69.11* 80.56±38.10 0.19±0.09 0.19±0.09治療后24周 2.44±2.31* 4.73±3.43 65.0±30.98* 78.53±29.72 0.19±0.06 0.19±0.06檢驗(yàn)值 15.03 0.47 1.35 0.05 1.74 0.37 P值0.00 0.70 0.26 0.98 0.16 0.78

表4 治療前后兩組患者血鈣、血磷、尿素、肌酐水平的變化(±s)

表4 治療前后兩組患者血鈣、血磷、尿素、肌酐水平的變化(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)尿素(mmol/L)肌酐(μmol/L)觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組治療前 2.29±0.15 2.27±0.10 5.32±1.47 5.08±1.46 66.53±14.85 66.66±14.04 1.17±0.17 1.20±0.23治療后4周 2.32±0.13* 2.26±0.11 5.15±1.33 5.02±1.120 70.62±13.57 68.17±14.89 1.17±0.10 1.22±0.15治療后12周 2.34±0.12* 2.28±0.16 5.19±1.10 5.07±1.16 71.94±15.11 68.69±16.13 1.16±0.18 1.21±0.18治療后24周 2.25±0.14 2.25±0.15 5.19±1.44 5.13±1.33 70.59±13.09 66.89±13.26 1.18±0.21 1.21±0.19檢驗(yàn)值 5.06 0.46 0.17 0.07 1.90 0.17 0.18 0.03 P值0.00 0.71 0.92 0.98 0.14 0.92 0.91 0.99

3 討論

近年越來越多的證據(jù)表明，維生素D缺乏與高血壓發(fā)病有關(guān)。維生素D來源于290～315 nm的光線直接照射皮膚后合成和飲食攝入，經(jīng)肝腎兩次羥化形成1，25-二羥維生素D3后在體內(nèi)與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮作用。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)曬太陽和補(bǔ)充維生素D［3，4］對血壓的控制和高血壓病防治可能產(chǎn)生積極作用。

本研究顯示單純適當(dāng)?shù)貞敉饣顒?dòng)曬太陽和聯(lián)合口服骨化三醇組都能使25-羥維生素D水平有所升高，但聯(lián)合口服骨化三醇組25-羥維生素D升高更明顯，并在服用24周后25-羥維生素D水平可達(dá)20ng/ml左右，同時(shí)收縮壓明顯下降。而治療前后心率無變化。提示每日口服骨化三醇0.25 μg24周可以有效控制血壓，收縮壓下降更明顯，對心率無影響。而單純曬太陽并不能有效降壓，與德國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)曬太陽有助降血壓不相符合，可能與本研究患者所處的地理位置和季節(jié)有一定關(guān)系。南北緯40度以上的居民在冬天不能獲得足夠的紫外線B輻射，不能產(chǎn)生足量的維生素D［5］，而新疆地處北緯34度25分～49度10分，所以僅僅曬太陽達(dá)不到有效降壓的目的，必須補(bǔ)充一定的維生素D制劑，如骨化三醇等。

Resnick［6］研究發(fā)現(xiàn)血漿腎素活性與1，25(OH)2D3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.65)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)［7，8］，VDR 基因敲除的小鼠，血壓明顯升高，腎臟腎素mRNA和蛋白質(zhì)水平增加，血漿血管緊張素Ⅱ含量增加，血管緊張素II通過收縮小動(dòng)脈、促進(jìn)兒茶酚胺釋放等顯著升高血壓。本研究顯示，補(bǔ)充骨化三醇后腎素水平明顯降低(P＜0.01);與對照組比較，治療后12周、24周腎素、血管緊張素水平均下降(P＜0.05)。提示補(bǔ)充維生素D降低血壓可能與抑制RAS系統(tǒng)活性有關(guān)。

骨化三醇是維生素D3的最重要活性代謝產(chǎn)物之一，通常在腎臟內(nèi)由其前體25-羥基維生素D3(25-HCC)轉(zhuǎn)化而成。骨化三醇促進(jìn)腸道對鈣磷的吸收，促增強(qiáng)腎小管對鈣磷的重吸收，從而使血液中鈣磷的含量增加。本研究顯示口服骨化三醇4周、12周后血鈣濃度有所升高，24周后血鈣濃度回到基線水平，雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但數(shù)值均在增長范圍內(nèi)。同時(shí)口服骨化三醇對腎臟功能尿素、肌酐水平無影響。因此每日補(bǔ)充骨化三醇0.25 μg不影響鈣磷濃度和腎臟功能，是安全有效的。

綜上所述，對于原發(fā)性高血壓伴維生素D缺乏的患者，可在常規(guī)降壓的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D輔助降壓，尤其對收縮壓有明顯效果，并且不影響鈣磷水平和腎臟功能。本試驗(yàn)的不足之處在于單中心小樣本研究，隨訪時(shí)間較短。進(jìn)一步的研究需大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。

［1］ 周曉輝，王倩杰，朱梅生，等.新疆維吾爾族和漢族中老年人群維生素D水平的流行病學(xué)調(diào)查．中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18(5):453-457．

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