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磷壁酸在細菌黏附、定植及免疫調(diào)節(jié)過程中的作用

2013-09-20 03:04王進波高權(quán)新齊莉莉
動物營養(yǎng)學報 2013年9期
關(guān)鍵詞:免疫調(diào)節(jié)金黃色葡萄球菌

王進波 倪 江 高權(quán)新,2 齊莉莉*

(1.浙江大學寧波理工學院,寧波 315100;2.中國水產(chǎn)科學院東海水產(chǎn)研究所,農(nóng)業(yè)部東海與遠洋漁業(yè)資源開發(fā)利用重點實驗室,上海 200090)

腸道是動物重要的消化吸收器官和最大的免疫器官,不僅負責營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收,而且可產(chǎn)生大量的抗體、抗菌肽及白細胞介素(IL)等活性成分,維持機體健康。據(jù)統(tǒng)計,豬腸道中生存著約400種各類微生物,在正常生理狀況下,這些微生物的組成和種類保持相對平衡,形成穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)[1];平衡穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)能夠促進腸道組織發(fā)育成熟,激活腸道免疫應答反應,抑制病原的生長繁殖,參與腸道細胞的能量、氨基酸代謝[2-6]。因此,有科學家將腸道微生物稱為機體的一個“器官”[7]。如果腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡,有害微生物大量繁殖,就會引起機體炎癥,甚至導致肥胖、糖尿病或是腫瘤等疾病[8]。近年來腸道微生態(tài)已成為國內(nèi)外動物營養(yǎng)學界研究的熱點。腸道微生物通過何種菌體成分與相關(guān)受體結(jié)合,黏附、定植在腸道黏膜細胞上?有益菌通過何種機制發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用?這2個問題更是受到廣大學者關(guān)注。

1 磷壁酸(teichoic acid)的結(jié)構(gòu)與功能

磷壁酸是大多數(shù)革蘭氏陽性菌細胞壁的重要成分,是一類由多聚磷酸甘油酯或多聚磷酸核糖醇構(gòu)成的陰離子聚合物,因其鏈上羥基往往被丙氨酸(Ala)或N-乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine,GlcNAc)修飾,故通常還帶有一定量的正電荷,形成正負電荷交替出現(xiàn)的鏈狀聚合物結(jié)構(gòu)[9-10]。按照在菌體上的分布,磷壁酸可分為2類,一類是壁磷壁酸(wall teichoic acid,WTA),錨定到細胞壁肽聚糖上;另一類是脂磷壁酸(lipoteichoic acid,LTA),錨定到細菌細胞膜上[10-11],見圖1-A。磷壁酸對革蘭氏陽性菌具有十分重要的生理功能(圖1-B),主要包括:1)保護細菌免受抗生素、表面活性劑、抗菌肽、溶菌酶和熱應激等的損傷;2)維持細菌細胞壁中陽離子的濃度平衡;3)參與細菌細胞分裂;4)參與細菌自溶過程;5)參與宿主細胞相關(guān)受體的識別與互作[11-13]。對宿主細胞而言,磷壁酸則是重要的細菌抗原分子,能夠影響其免疫應答反應[14]。越來越多的研究表明,磷壁酸在革蘭氏陽性菌與宿主細胞的互作及免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著十分重要的作用[11-14]。

2 磷壁酸在細菌的黏附、定植過程中的作用

磷壁酸在革蘭氏陽性菌的黏附、定植過程中發(fā)揮著重要作用。tagO是細菌體內(nèi)合成磷壁酸關(guān)鍵酶的編碼基因,Weidenmaier等[15]構(gòu)建了金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)磷壁酸合成缺陷型的tagO基因突變體,利用大鼠鼻腔黏膜上皮細胞進行的黏附試驗表明,該突變體的黏附率降低了90%以上。利用熒光標記的磷壁酸對HNEC和A549細胞進行黏附試驗,可觀察到磷壁酸直接黏附到細胞膜上[15]。Holland 等[16]對表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的研究證明,與野生型相比,tagO突變體形成生物膜能力和黏附能力均顯著降低(P <0.05)。Gao等[17]提取、純化了丁酸梭菌(Clostridium butyricum)磷壁酸,并通過排斥試驗和競爭試驗證明,磷壁酸在丁酸梭菌的黏附、定植過程中發(fā)揮重要作用。上述研究表明,磷壁酸在細菌的黏附、定植過程中發(fā)揮著重要的作用。為了更加深入地研究磷壁酸黏附的分子機理,Abachin等[18]利用基因突變技術(shù)構(gòu)建李斯特桿菌(Listeria monocytogenes)dltA基因突變體(dltA-),dltA-菌磷壁酸不能進行丙氨酸修飾,結(jié)果dltA-L.monocytogenes在細胞表面的黏附數(shù)量顯著下降(P<0.05),這說明磷壁酸上的丙氨酸殘基對L.monocytogene在細胞表面的黏附具有重要作用。對羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)的研究則表明,磷壁酸丙氨酸殘基缺失對該菌在小鼠胃腸道中形成生物膜的能力有顯著影響(P<0.05)[19]。這些研究表明,丙氨酸殘基共價修飾對于磷壁酸在黏附、定植過程中發(fā)揮功能具有重要意義。需要指出的是,細菌在宿主細胞膜上的黏附、定植是一個多層次、多階段、多因子參與的復雜過程,并不僅僅是一種因子作用的結(jié)果,還需多種因子的共同參與。對金黃色葡萄球菌黏附、定植機理的研究表明,磷壁酸在細菌與宿主互作的起始識別過程中發(fā)揮重要作用,而細菌的某些蛋白質(zhì)因子則在長期、持續(xù)的黏附、定植過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20-21]。

圖1 革蘭氏陽性菌的磷壁酸及其生理功能Fig.1 The teichoic acid from Gram-positive bacteria and its physiological functions[12]

3 磷壁酸在免疫調(diào)節(jié)過程中的作用

革蘭氏陽性菌磷壁酸在免疫應答過程中發(fā)揮著重要作用。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是機體重要的炎癥因子,Morath等[22]的體外研究發(fā)現(xiàn),金黃色葡萄球菌磷壁酸能夠刺激肝素化全血炎癥因子產(chǎn)生TNF-α,說明磷壁酸可以刺激機體產(chǎn)生炎癥。Hermann等[23]的研究證明,金黃色葡萄球菌能夠刺激人全血細胞 TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-10等因子的分泌。Weidenmaier等[24]的研究證明,金黃色葡萄球菌磷壁酸能夠?qū)е滦∈蟪霈F(xiàn)肺膿腫,并刺激人單核淋巴細胞IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌。肺炎鏈球菌磷壁酸刺激機體細胞產(chǎn)生TNF-α的能力明顯比金黃色葡萄球菌磷壁酸弱,這可能是其結(jié)構(gòu)與金黃色葡萄球菌磷壁酸結(jié)構(gòu)有顯著不同的緣故[25]。益生菌磷壁酸的免疫調(diào)節(jié)作用亦受到廣泛關(guān)注。Kim等[26]發(fā)現(xiàn),植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)磷壁酸能夠抑制金黃色葡萄球菌磷壁酸誘導的TNF-α產(chǎn)生。Kaji等[27]的研究表明,干酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)能夠刺激巨噬細胞炎癥因子IL-12的產(chǎn)生,而植物乳桿菌磷壁酸則能夠改變這種作用,刺激細胞產(chǎn)生更多的炎癥抑制因子IL-10,促進IL-10/IL-12的平衡。Kang等[28]的研究則證明,植物乳桿菌磷壁酸能夠刺激巨噬細胞一氧化氮(NO)的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗炎癥作用。然而也有研究指出,與致病菌一樣,乳酸菌磷壁酸亦能刺激宿主細胞產(chǎn)生炎癥反應。Mohamadzadeh等[29]利用基因敲除技術(shù),獲得了磷壁酸合成缺陷的嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)菌株,與野生菌株相比,該突變菌株能夠增加樹突狀細胞(dendritic cells,DC)抗炎癥因子IL-10的分泌,減少促炎癥因子IL-12的分泌,這提示磷壁酸是刺激細胞炎癥的因子。利用基因敲除技術(shù),構(gòu)建丙氨酸修飾缺陷的植物乳桿菌Dlt-菌株,結(jié)果發(fā)現(xiàn),突變菌株能夠誘導宿主細胞抗炎癥因子IL-10的產(chǎn)生,減少TNF-α等促炎癥因子的分泌,這提示植物乳桿菌磷壁酸鏈上的丙氨酸殘基可能會引起細胞發(fā)生炎癥反應[30-31]。從上述研究可以看出,磷壁酸的免疫刺激作用,尤其是益生菌磷壁酸的免疫調(diào)節(jié)功能,尚沒有形成一致的研究結(jié)論,需要更加全面深入地研究。

4 磷壁酸的主要識別、黏附受體蛋白

革蘭氏陽性菌的磷壁酸通過與腸黏膜細胞膜上的蛋白質(zhì)受體互作,從而黏附、定植并激活宿主免疫應答反應。利用清道夫受體A(scavenger receptor A,SR-A)特異性抑制劑多聚肌苷酸(polyinosinic acid)進行的試驗表明,金黃色葡萄球菌磷壁酸可能通過與細胞膜上的SR-A蛋白互作,黏附到細胞膜上[32]。Hermann 等[23]的研究指出,金黃色葡萄球菌磷壁酸可以與上皮細胞膜上的Toll樣受體-2(TLR-2)、脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、脂多糖受體(CD14)等受體蛋白相互作用,激活免疫反應。用CD14基因敲除小鼠進行的研究證明,金黃色葡萄球菌磷壁酸可通過CD14受體激活細胞免疫應答反應[24]。另外的一些研究也發(fā)現(xiàn),磷壁酸通過細胞膜上的TLR-2受體,激活宿主的免疫應答反應[27,33-34]。

5 小結(jié)

從國內(nèi)外研究進展看,盡管人們對革蘭氏陽性菌磷壁酸在黏附、定植及免疫調(diào)節(jié)過程中的作用有了一定的認識,但是仍存在著以下問題:1)關(guān)于磷壁酸在黏附定植作用主要來自對金黃色葡萄球菌的研究,其在腸道益生菌黏附定植中的作用缺乏全面、深入的研究。2)在黏附定植和免疫調(diào)節(jié)過程中,宿主細胞膜上與磷壁酸直接互作的受體究竟是哪種蛋白質(zhì)分子?參與2個過程的受體是否為同一蛋白質(zhì)?黏附定植與免疫調(diào)節(jié)這2個過程之間有何關(guān)系?3)益生菌和致病菌2種不同來源的磷壁酸在免疫刺激過程中的作用有何不同?

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