劉敬先，杜柏林，王麗娜

（遼寧省獸藥飼料畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢測中心，遼寧 沈陽110016）

利巴韋林最早被原ICN Pharmaceuticals（今日的Valeant制藥國際）合成于1970年，1972年3月ICN Pharmaceuticals公司以TRIAZOLE NUCLEOSIDES為專利名申請美國專利，1974年3月該專利正式頒證，保護期20年。國內(nèi)對利巴韋林類似藥物的研究始于70年代，國內(nèi)相關(guān)專利多為1994年后申請。2005年10月因國家動物疫病防控政策的需要，農(nóng)業(yè)部第560號公告廢止了利巴韋林和其鹽、酯及單、復(fù)方制劑的獸藥用途，即2005年10月以后任何銷售獸用利巴韋林制劑或原料藥及在畜禽養(yǎng)殖過程中使用利巴韋林制劑或原料藥均屬違法行為。2012年12月央視曝光速生雞養(yǎng)殖黑幕將利巴韋林引入人們的視線，結(jié)合病毒對利巴韋林耐藥性的現(xiàn)實問題，綜述如下。

1 利巴韋林簡介

利巴韋林原名三氮唑核苷，商品名病毒唑，化學名1－β－D－呋喃核糖基－1H－1，2，4，－三氮唑－3－羧酰胺，英文名ribavirin，CAS號36791－04－5，分子式C8H12N4O5，分子量244.21，分子結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 利巴韋林的分子結(jié)構(gòu)式

2 利巴韋林的抗病毒作用機制

目前，利巴韋林的抗病毒作用機制還無法完全確定，可能機制為：①抗RNA病毒機制：利巴韋林的羧酰胺基誘導RNA病毒突變，磷酸化的利巴韋林代謝產(chǎn)物抑制RNA多聚酶活性。②抗DNA病毒機制：利巴韋林的三氮唑核苷5＇－單磷酸代謝產(chǎn)物抑制宿主的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶活性，耗盡細胞內(nèi)GTP池，干擾病毒DNA的復(fù)制。③細胞毒性機制：利巴韋林的濃度滿足要求時，它的細胞毒性使其成為病毒誘變劑，引發(fā)病毒基因組的編碼錯誤，降低感染性病毒的產(chǎn)生幾率。

3 利巴韋林的臨床應(yīng)用

3.1 國外臨床應(yīng)用

3.1.1 美國：美國食品藥物管理局（FDA）批準上市的利巴韋林制劑為口服制劑和霧化吸入劑。片劑、膠囊、口服液等適用于與重組人干擾素α－2b（Intron）聯(lián)合治療：3歲和3歲以上未曾使用α干擾素治療過的代償性肝病、18歲和18歲以上使用α干擾素治療復(fù)發(fā)患者的慢性丙型肝炎；霧化吸入劑（Virazole）的適用于治療：住院嬰兒和幼兒由呼吸道合胞病毒所致的嚴重下呼吸道感染。

3.1.2 歐盟：歐洲共同體藥物評審委員會（EMEA）批準上市的利巴韋林制劑僅有膠囊劑（商品名Rebetol）。僅適用于與重組人干擾素α－2b聯(lián)合治療慢性丙型感染，且Rebetol不能單獨用藥。

3.2 國內(nèi)臨床應(yīng)用

①兒科：利巴韋林在兒科被應(yīng)用于病毒性肺炎[1]、病毒性心肌炎[2]、病毒性腸炎[3]。②傳染科：利巴韋林在傳染科被應(yīng)用于流行性出血熱[4]、慢性丙型肝炎[5]、手足口病[6]、傳染性軟疣[7]、傳染性單核細胞增多癥[8]。③呼吸科：利巴韋林在呼吸科被應(yīng)用于急性上呼吸道感染[9]、毛細支氣管炎[10]、呼吸道合胞病毒感染[11]。

4 可能存在的利巴韋林獸醫(yī)學違規(guī)應(yīng)用

4.1 應(yīng)用于豬

利巴韋林可能被用于豬的傳染性胃腸炎、流行性腹瀉、水皰病、傳染性腦脊髓炎等疾病的治療及預(yù)防。

4.2 應(yīng)用于禽

利巴韋林可能被用于禽的傳染性法氏囊病、禽流感、傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、禽痘、禽腦脊髓炎等疾病的治療及預(yù)防。

4.3 應(yīng)用于牛、羊

利巴韋林可能被用于牛傳染性鼻氣管炎、牛惡性卡他熱、牛潰瘍性乳頭炎、牛副流感、綿羊痘、羊傳染性膿皰等疾病的治療及預(yù)防。

股骨頭壞死是臨床常見疾病，屬于骨科，若不及時治療，會引發(fā)激發(fā)關(guān)節(jié)炎或股骨頭塌陷等疾病，嚴重者會發(fā)生殘疾甚至死亡。股骨頭壞死患者主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能異常等癥狀，因此早期診斷，可以讓患者在最佳時機接受治療[1-2]。臨床診斷方法很多，如X線、CT檢查、核磁共振等，但何種方法效果更好，成為臨床研究的重點。本文以我院收治的股骨頭壞死患者為例，探討CT與核磁共振在此類患者中的診斷效果。

4.4 應(yīng)用于犬

利巴韋林可能被用于犬的傳染性肝炎、副流感等疾病的治療及預(yù)防。

4.5 應(yīng)用于水產(chǎn)類

利巴韋林可能被用于水產(chǎn)類病毒性疾病，如：鰻鱺病毒性腎臟病、出血性開口病、鰻鱺狂游病、鱉出血性腸道性壞死癥、甲魚腮腺炎、草魚出血病等疾病的治療及預(yù)防。

5 利巴韋林的毒性和濫用的潛在危害

5.1 溶血性貧血

利巴韋林抑制谷胱甘肽，損傷紅細胞膜使其裂解，引起貧血，可能會惡化已經(jīng)存在的心臟疾病。

5.2 遺傳毒性

利巴韋林可增加小鼠成纖維細胞與淋巴瘤的細胞轉(zhuǎn)化和突變幾率，在其它代謝活化物促進作用下，小鼠淋巴瘤突變率將倍增。

5.3 生殖毒性

利巴韋林可導致雄性小鼠生精管萎縮、精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加，停藥后3～6個月，生精能力可部分恢復(fù)。此外，利巴韋林還有致畸和殺胚等潛在毒性。

5.4 致癌性

大鼠長期摻食利巴韋林可誘發(fā)乳房、胰管、垂體和腎上腺產(chǎn)生良性腫瘤。

5.5 濫用引發(fā)耐藥性

利巴韋林人用藥物的違規(guī)使用和在畜禽養(yǎng)殖過程中的濫用，將引發(fā)HCV病毒耐藥性。全世界約有1.7億人感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus），約占世界人口的3%；我國約有0.4億HCV攜帶者，平均感染率約為3.2%。70%以上HCV感染者將發(fā)展為肝炎和肝硬化，甚至肝癌。目前，針對慢性HCV感染普遍采用長效干擾素（IFN）聯(lián)合利巴韋林的標準治療方式，這種治療方式失敗率正呈逐年上升趨勢，丙型肝炎病毒耐藥性或者說利巴韋林的耐藥性問題是導致治療失敗的最主要原因[12]。

6 畜禽養(yǎng)殖濫用利巴韋林的原因分析

6.1 落后的生產(chǎn)方式的內(nèi)在需求

現(xiàn)實的養(yǎng)殖條件距離標準的養(yǎng)殖條件尚存在較大差距，因此畜禽在養(yǎng)殖過程中易患病，使得在免疫空白期或不免疫的養(yǎng)殖業(yè)者急需一種抗病毒藥物用作病毒性疾病預(yù)防。

6.2 廣譜抗病毒

作為預(yù)防使用的抗病毒藥物，必須是廣譜抗病毒的且效果良好，而三氮唑核苷結(jié)構(gòu)的利巴韋林恰好滿足條件。

6.3 價格便宜

國產(chǎn)的利巴韋林究其根源為仿藥，低廉的銷售價格是其占領(lǐng)市場的最大優(yōu)勢，同時也是從業(yè)者明知在畜禽養(yǎng)殖過程使用它是違法行為，卻依然選擇它的根本原因。

6.4 生產(chǎn)廠家的鼓吹

利潤是企業(yè)永遠的追求，為了擴大利巴韋林的銷售額，部分企業(yè)違規(guī)進行了利巴韋林的獸醫(yī)學應(yīng)用宣傳，并夸大了其抗病毒療效。

6.5 病急亂投醫(yī)心理

傳染病或疫病是畜禽養(yǎng)殖業(yè)者最大的噩夢，一旦整群患病或出現(xiàn)突發(fā)死亡的病癥，隨之而來損失往往是從業(yè)者無法接受的。在此種情況下，濫用的藥物可能不止利巴韋林，至于間接引發(fā)的耐藥性問題更是無暇顧及。

7 利巴韋林的代謝規(guī)律與檢測難度

7.1 代謝規(guī)律

①磷酸化：利巴韋林進入體內(nèi)后，可被磷酸化，依磷酸化程度有可產(chǎn)生三種磷酸化產(chǎn)物。②脫核糖基化“利巴韋林進入體內(nèi)后，可被脫核糖基化并水解，并產(chǎn)生其三吡咯羧酸或三吡咯酰胺兩種代謝產(chǎn)物。③消除：利巴韋林進入體內(nèi)后，主要以尿和糞便形式消除，其消除半衰期較長，在體內(nèi)消除過程中利巴韋林原型約占17%。

7.2 動物性食品中利巴韋林殘留量的檢測難度

利巴韋林水溶性強，從動物組織中提取它比較容易，但因在絕大多數(shù)固相萃取小柱上低保留故難于高效凈化，也難與雜質(zhì)色譜分離。同時，在生物體內(nèi)其原型比例較低，僅檢測利巴韋林原型不足以表明利巴韋林的實際用量，有條件的話應(yīng)同時檢測其五種代謝產(chǎn)物，并以原型加代謝產(chǎn)物的總殘留量表示利巴韋林的實際殘留量。

8 小結(jié)

8.1 利巴韋林國內(nèi)外臨床應(yīng)用的比較

比較國內(nèi)外的臨床應(yīng)用不難發(fā)現(xiàn)美國和歐盟對于利巴韋林作為處方藥的管理嚴格，僅限于肝炎病毒和呼吸道合胞病毒；而我國已批準生產(chǎn)36種規(guī)格、14個劑型的利巴韋林人用藥制劑，國內(nèi)專家還在對利巴韋林藥理藥效拓展研究，以增加利巴韋林藥物的應(yīng)用，但隨著應(yīng)用的增多相應(yīng)病毒對利巴韋林的耐藥性也在不斷增強。

8.2 利巴韋林謹慎用藥方案

已知利巴韋林的毒性主要有溶血性貧血、致癌致突變和生殖毒性，心臟病患者和孕婦應(yīng)避免使用利巴韋林；符合利巴韋林處方用藥標準的患者，應(yīng)盡量控制其用藥時間；如需長期使用利巴韋林的患者，可以考慮采用利巴韋林的前體藥物，最大限度地降低發(fā)生溶血性貧血的風險。

8.3 解決畜禽養(yǎng)殖過程中濫用利巴韋林問題的建議

8.3.1 控制源頭：利巴韋林原料藥的生產(chǎn)和銷售是被允許的，但是賣給養(yǎng)殖業(yè)者用作獸用是不被允許的，企業(yè)追求利益是不會界定這個概念的。建議控制利巴韋林原料藥的生產(chǎn)和銷售，生產(chǎn)量的計劃應(yīng)建立在處方藥市場評估的基礎(chǔ)上，原料藥銷售記錄上應(yīng)有使用證明文件或不被挪為獸用的相關(guān)證明文件。

8.3.2 切斷獸用利巴韋林的銷售渠道：對獸藥店不定期抽查，沒收利巴韋林的制劑、原料藥或人用藥，對銷售獸用利巴韋林的違法行為進行處罰以提高其違法成本，必要時簽不銷售獸用利巴韋林承諾書。網(wǎng)絡(luò)售藥是利巴韋林等違規(guī)藥物的新興銷售渠道，禁止和追查利巴韋林原料藥的網(wǎng)絡(luò)銷售是解決利巴韋林藥物濫用的有力手段。

8.3.3 定期培訓宣傳：由政府或相關(guān)行業(yè)協(xié)會定期組織對從業(yè)者進行畜禽養(yǎng)殖管理技術(shù)和獸藥管理條例等相關(guān)法律法規(guī)的培訓和宣傳，使從業(yè)者了解那些獸藥可用，怎么使用，使用后休藥期是多久。網(wǎng)絡(luò)售藥是利巴書林等違規(guī)藥物的新興銷售渠道，禁止和追查利巴韋林原料藥的網(wǎng)絡(luò)銷售是解決利巴韋林藥物濫用的有力手段。

8.3.4 不定期進行風險監(jiān)測：對養(yǎng)殖場（戶）、屠宰場和市場等環(huán)節(jié)開展不定期風險監(jiān)測，確保畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全。但鑒于利巴韋林檢測的難度，會導致檢測成本過高。

8.3.5 價格兌換質(zhì)量：鼓勵建立少數(shù)“陽光”養(yǎng)殖基地，其養(yǎng)殖條件和理念滿足國際標準，其飼養(yǎng)過程接受公共網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控，其產(chǎn)品流通過程受消費者監(jiān)督，其品質(zhì)、營養(yǎng)和藥物殘留等指標分別由指定的權(quán)威檢測機構(gòu)報告驗證。遵循誰受益誰埋單原則，可以預(yù)期“陽光”豬肉或雞肉的價格將變更為目前市場價的3～5倍，而部分消費者將被市場規(guī)律拒之門外。現(xiàn)階段的現(xiàn)實是豬肉和雞肉的供應(yīng)剛剛滿足市場需求或尚有不足，而食品安全的自我保護意識已深入民心，價格兌換質(zhì)量可能成為“兩害相權(quán)取其輕”最終采取的無奈之舉。

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