趙 剛 秦培森 鄭加平 杜業(yè)亮

1）山東日照市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 日照 276800 2）山東濰坊市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院 濰坊 261000

隨著中國逐漸步入老齡社會，腦白質(zhì)病變越來越多引起人們的關(guān)注。目前腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，各種血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致顱內(nèi)小動脈玻璃樣變性，引起腦深部白質(zhì)的血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血缺氧性脫髓鞘。眼底血管與顱內(nèi)小血管有著共同的胚胎學(xué)、解剖學(xué)及生理學(xué)基礎(chǔ)，眼底檢查能較清晰地觀察眼底血管改變。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［1］，頸動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊與LA有一定的相關(guān)性。頸動脈位置表淺，易于超聲檢查，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima－mediathickness，IMT）可較好地反映動脈粥樣硬化程度。本文重在觀察LA與眼底血管病變指標(biāo)、IMT之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2011－01—2012－04我院神經(jīng)內(nèi)科住院患者及體檢中心體檢者作為研究對象。選擇頭顱MRI影像表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松的患者66例為研究組（LA組），男36例，女30例；年齡56～92歲。對照組（非LA組）為同期年齡相匹配的體檢老年人，行顱MRI檢查無腦白質(zhì)疏松癥表現(xiàn)者72例，男38例，女34例；年齡50～72歲。

LA入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI檢查結(jié)果符合LA特點(diǎn)；（2）無腔隙性梗死以外的腦梗死或出血病史；（3）能行散瞳眼底照相的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腔隙性梗死以外的腦梗死或出血病史；（2）有正常顱壓腦積水、中毒、感染、免疫性疾病、腫瘤等非血管原因?qū)е翷A的神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（3）近期有眼部手術(shù)及眼部疾病患者。

1.2方法

1.2.1 主要儀器：顱腦 MRI：SIGNA HDe 1.5TGE公司；日本Topcon公司TRC－nonmyda－d型免散瞳眼底照相機(jī)；Philips公司生產(chǎn)的iu22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5.0～12.0MHz。

1.2.2 詳細(xì)詢問病史：包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病史及高血脂、房顫、吸煙、飲酒、腦卒中等。抽取早晨空腹血實(shí)驗(yàn)室檢查血脂、血糖等，并記錄數(shù)值。

1.2.3 腦白質(zhì)疏松程度分級：腦白質(zhì)病變磁共振影像根據(jù)Fazekas量表（0～6分）對LA組患者腦白質(zhì)疏松程度進(jìn)行分級。深部白質(zhì)和腦室旁病變分開評分，兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分。深部白質(zhì)信號：0分：無病變；1分：點(diǎn)狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。將評分相加，腦白質(zhì)病變程度分為三級：輕度改變：總評分1～2分；中度改變：總評分3～4分；重度改變：總評分5～6分。LA組輕中重3組分別為28例、32例和6例。

1.2.4 Seheie分級：全部患者每例隨機(jī)選取一眼作為記錄眼，行免散瞳眼底照相，并由同一位醫(yī)生采用Seheie分級法，將眼底動脈硬化程度及視網(wǎng)膜病變各分4級（表1）。為增大每組樣本量，減少統(tǒng)計(jì)誤差，將視網(wǎng)膜、眼底動脈改變0～Ⅰ級、Ⅲ～Ⅳ級分別合為一組。眼底動脈硬化程度及視網(wǎng)膜病變程度合并后共分成3組，即眼底輕度改變組（0～Ⅰ級）、中度改變組（Ⅱ級）、重度改變組（Ⅲ～Ⅳ級）。

表1 Seheie分級法

1.2.5 頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima－mediathickness IMT）：是指動脈腔－內(nèi)膜界面與中層－外膜界面之間的距離。采用Philips公司生產(chǎn)的iu22型彩色多普勒超聲診斷儀測量，探頭頻率5.0～12.0MHz。充分暴露頸部，先從鎖骨內(nèi)側(cè)端橫向檢查頸總動脈，沿胸鎖乳突肌外緣縱切檢查測定頸總動脈膨大近端1cm處IMT，即頸動脈IMT。測定最厚處及距此近心1cm處2點(diǎn)，左右兩側(cè)共測4點(diǎn)的平均值作為觀察值。138例患者的頸總動脈IMT均可被高分辨率B超清晰檢測，測定IMT范圍0.42～1.21mm。根據(jù)頸總動脈IMT，將全部檢查者分為3組，即IMT≤0.6mm 組、IMT0.61～0.79 mm組及IMT≥0.8mm組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均數(shù)根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)分別用分組t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 LA組與對照組（非LA組）危險(xiǎn)單因素比較吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。以腦白質(zhì)疏松有無為因變量，其余指標(biāo)為自變量，對上述因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果表明，去除其他因素的影響，僅高血脂和高血壓與LA有關(guān)，說明冠心病史對LA的影響僅在其他因素作用下起作用。見表3。

表2 2組單因素比較 （n）

表3 Logistic多因素回歸分析

2.2 LA組與對照組眼底改變比較眼底改變程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 2組眼底改變級別的比較 ［n（%）］

2.3 LA組眼底改變分級情況比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，輕、中、重3組腦白質(zhì)疏松改變患者，眼底視網(wǎng)膜病變、眼底動脈硬化程度不完全一致（χ2＝48.9，P＜0.05）。進(jìn)一步行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，眼底改變程度在腦白質(zhì)疏松輕度與中度間、輕度與重度間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），LA中度與重度組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 LA組眼底改變分級情況比較 ［n（%）］

2.4 LA組與對照組頸動脈IMT比較見表6。

表6 LA組與對照組頸動脈IMT比較 （s，mm）

表6 LA組與對照組頸動脈IMT比較 （s，mm）

66 1.09±0.07對照組 72 0.09±0.11 t IMT LA組組別 n 頸動脈－4.87 P值 ＜0.01值

2.5不同程度腦白質(zhì)疏松病變患者頸動脈IMT比較見表7。

表7 LA組不同分級與頸動脈IMT的關(guān)系 （s，mm）

表7 LA組不同分級與頸動脈IMT的關(guān)系 （s，mm）

注：中、輕度比較，△P＜0.05；重度與輕、中度比較，▲P＜0.05

LA組程度 n 頸動脈28 0.92±0.08中度 32 1.08±0.05△重度 6 1.2±0.10▲F IMT輕度0.01 45.75 P值 ＜值

3 討論

腦白質(zhì)疏松常見于老年患者，許多正常老年人體檢時(shí)也可發(fā)現(xiàn)，因此很多學(xué)者認(rèn)為，腦白質(zhì)疏松是人正常的衰老過程，LA是腦老化的一種生物學(xué)標(biāo)志［2］，但實(shí)際上LA是由多種危險(xiǎn)因素相互作用而致。既往研究顯示，LA患者的年齡、高血壓、既往腦卒中史等都是LA發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［3－4］。由于本研究入選對照組（非LA組）患者為LA組患者同期年齡相匹配的體檢老年人，所以2組年齡對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究不同。2組吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。本研究確證了高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙等是LA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。經(jīng)Logistic多因素回歸分析表明，僅高血脂和高血壓與LA有關(guān)，說明高血脂和高血壓是腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果相符［4］。由于采用多因素Logistic回歸分析，排除了混雜因素的影響，因此得出的結(jié)果較單因素分析可信。

LA的發(fā)生有許多機(jī)制學(xué)說，有學(xué)者認(rèn)為其是顱內(nèi)外大血管狹窄引起的缺血病變，而有學(xué)者則認(rèn)為是一種腦深穿支小動脈硬化引起的慢性低灌注；LA病理改變有髓鞘含量下降及脫失、室管膜細(xì)胞脫失、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生及軸突減少、皮質(zhì)下白質(zhì)穿動脈內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉著、小血管玻璃樣變或淀粉樣變、小血管周圍間隙和腦室周圍間隙擴(kuò)大等；同時(shí)伴隨血腦屏障破壞、大分子物質(zhì)漏出和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活；血管病改變包括小動脈壁增厚、纖維素樣壞死，大的腦動脈呈硬化性改變，管腔狹窄程度與LA程度相關(guān)［5－6］。由于視網(wǎng)膜循環(huán)系統(tǒng)與腦部循環(huán)系統(tǒng)具有相同的解剖、生理和胚胎發(fā)育特征，發(fā)生在視網(wǎng)膜微血管的變化可能同時(shí)發(fā)生在腦小血管上，因此，對視網(wǎng)膜微循環(huán)的觀察為LA和其他腦微血管疾病的相關(guān)因素和結(jié)局的研究提供了獨(dú)一無二的機(jī)會。眼底視網(wǎng)膜動脈是人體唯一可無創(chuàng)肉眼觀察的動脈，隨著數(shù)碼技術(shù)的普及，眼底數(shù)碼照相技術(shù)可以提供客觀、規(guī)范的視網(wǎng)膜微動脈異常檢測手段。本研究發(fā)現(xiàn)眼底微血管改變和LA具有共同的危險(xiǎn)因素，提示二者可能具有相同的發(fā)病機(jī)制。眼底微血管改變起因于小血管損害，高度提示LA也是一種小血管病變，共同致病機(jī)制包括高齡、高血壓、血糖紊亂、炎癥等。LA組與對照組（非LA組）比較，眼底改變程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。輕、中、重3組腦白質(zhì)疏松改變患者，眼底視網(wǎng)膜病變、眼底動脈硬化程度不完全一致（P＜0.05），說明眼底改變在一定程度上能夠反映LA的存在及嚴(yán)重程度，可作為LA的預(yù)測因素。視網(wǎng)膜照相作為一種非侵入方法，可以觀察視網(wǎng)膜動脈硬化，一定程度上反映了全身動脈，尤其是腦部小動脈的硬化，對LA的研究有所幫助。

王國艷等［7］研究證實(shí)，廣泛的腦血流低灌注和腦動脈硬化是LA形成的主要病理機(jī)制。腦室周圍區(qū)域白質(zhì)的供血動脈深穿支動脈為終末動脈，缺少側(cè)支循環(huán)，使白質(zhì)易發(fā)生缺血。頸動脈粥樣硬化斑塊反復(fù)脫落形成微栓子及嚴(yán)重頸動脈狹窄患者，因狹窄遠(yuǎn)端的顱內(nèi)小動脈血流速度減慢影響血供，使腦室周圍白質(zhì)長期處于缺血或慢性低灌注。大腦的血流供應(yīng)70%～85%來自頸動脈，且頸動脈是腦動脈的上游血管，頸動脈的硬化程度與腦血流的灌注直接相關(guān)。頸總動脈形態(tài)偏直，位置表淺，且與皮膚平行，故頸總動脈IMT容易測量，且測量值可靠，重復(fù)性好。因此，我們把頸總動脈作為測量IMT的部位。臨床研究表明，判定頸動脈內(nèi)膜－中層厚度是否增厚，是目前用于評價(jià)早期動脈壁粥樣硬化改變的重要指標(biāo)之一。頸動脈IMT是診斷動脈粥樣硬化的一個(gè)非侵入性定量指標(biāo)，能預(yù)測心腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展，應(yīng)用高頻超聲檢測頸動脈IMT是早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化的方法之一［8］。B超發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊能直觀證明動脈粥樣硬化病變的存在，但并不是所有動脈粥樣硬化者均能檢測到粥樣斑塊，因早期動脈粥樣硬化可僅表現(xiàn)為血管壁增后。近年來有研究發(fā)現(xiàn)勁動脈IMT能反映血管壁增厚情況，Pigndi和Wong［9－10］將超聲方法與病理組織學(xué)方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)頸動脈超聲能準(zhǔn)確測量動脈IMT，且動脈粥樣硬化時(shí)IMT的改變早于斑塊的發(fā)生。本研究顯示，LA組患者頸動脈IMT值顯著高于非LA組患者，2組頸動脈IMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同程度的腦白質(zhì)疏松病變患者頸動脈IMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。腦白質(zhì)改變分級輕度、中度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度與輕、中度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明腦白質(zhì)疏松與頸動脈內(nèi)膜中層厚度、粥樣硬化程度密切相關(guān)。

［1］Altar N，Daniels L，Morgan PS，et al.Cerebral white matter hyperintense lesions are associated with unstable carotid plaques［J］.EurJ Vase Endovasd Surg，2006，31：8－13.

［2］Veldellio A，Madureira S，moleiro C，et al.White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly：the LADIS study［J］.Neurology，2010，75：160－167.

［3］趙艷莉 .進(jìn)行性皮質(zhì)下動脈硬化性白質(zhì)腦病的病因與影像分析［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（2）：130－131.

［4］超英，解恒荸，李金梅 .腦白質(zhì)疏松癥相關(guān)因素的多因素回歸分析［J］.中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2009，15：650－651.

［5］Bowler V.The progression of leukoaraiosis.American Heart Association［J］.Inc，2003，34：1 916－1 917.

［6］Brown WR，Moody DM，Challa VR，et al.Apoptosis in leuko－araiosis lesions［J］.J Neurol Sci，2002，203－204：169－171.

［7］王國艷，郭洪志，屈傳強(qiáng) .腦白質(zhì)疏松癥的血流動力學(xué)及局部腦血流變化的研究［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17（2）：92－94.

［8］Pignoli P，Tremoci E，Poli A，et al.Intimal puls medial thickness of the arterial wall：a direct measurement with ultrasound imaging［J］.Circulation，1986，74（6）：1 399－1 406.

［9］Pignoli P，Tremoli E，Poli A，et al.Intimal plus medial thickness of the arterial wall：A direct rneasurernent with ultrasound imaging［J］.Circulation，1986，74：399－406.

［10］Wong M，Edelstein J，Wollman J，et al.Ultrasonic pathological comparison of human arterial wall：Verification of intimamedia thickness［J］.Arterioscler Thromb，1993，13：482－486.