鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

·綜述與講座·

胰源性糖尿病的治療進(jìn)展

鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

胰源性糖尿病是指既往無糖尿病史，由于胰腺良惡性疾病引起血糖升高、糖耐量降低的一種特殊類型糖尿病(T3cDM)。研究發(fā)現(xiàn)，75% T3cDM系由慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)引起，而各國T3cDM的總體發(fā)病率呈增加趨勢[1]。眾所周知，CP和新發(fā)糖尿病(new onset diabetes)是胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的兩個(gè)重要因素[2]。由此可推測T3cDM應(yīng)是早期防治胰腺癌的重點(diǎn)對(duì)象[3]。本研究主要針對(duì)CP導(dǎo)致的T3cDM血糖控制、減少并發(fā)癥和癌癥發(fā)生3方面進(jìn)行治療證據(jù)檢索，并文獻(xiàn)綜述如下。

一、T3cDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)

正確診斷是展開治療的前提。雖然美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)[4]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)(CDS)[5]均將胰源性糖尿病歸類為第三類糖尿病的亞型(T3cDM)，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)與1型(T1DM)和2型(T2DM)糖尿病一致，即出現(xiàn)糖尿病癥狀(“三多一少”癥狀)加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖>7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

T3cDM以CP引起者居多(約占75%)，其他導(dǎo)致其發(fā)生的胰腺外分泌病變包括創(chuàng)傷、感染、胰腺切除、胰腺腫瘤等。由于CP本身起病隱匿，且慢性腹痛、胰腺外分泌不全所致的脂肪瀉和吸收不良等癥狀常缺乏特異性，因此早期診斷CP已較為困難，其所導(dǎo)致的T3cDM早期診斷則更為困難。此外T1DM和T2DM可出現(xiàn)胰腺分泌功能不全的現(xiàn)象[6]，與在胰腺外分泌病變基礎(chǔ)上引起的T3cDM有著截然不同的因果關(guān)系，但當(dāng)臨床上CP無法早期診斷時(shí)，常使二者的因果關(guān)系無法確定，致使后期治療帶來不少麻煩[7]。在診斷CP后建立患者隨訪數(shù)據(jù)庫是早期發(fā)現(xiàn)T3cDM的重要辦法，國內(nèi)大規(guī)模的CP隨訪數(shù)據(jù)提示，21.6%的CP患者可在隨訪中獲得T3cDM診斷的線索[8]。

二、T3cDM治療目標(biāo)

CP的治療以控制疼痛、糖尿病和脂肪瀉為主。而發(fā)生T3cDM時(shí)，其治療目的則更為具體，即控制高血糖癥狀、避免并發(fā)癥和減少胰腺腫瘤發(fā)生[3]。血糖控制是使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平盡可能接近于正常，但須避免威脅生命的低血糖狀態(tài)。與T1DM和T2DM一致，ADA建議T3cDM的HbA1c水平應(yīng)小于7%[9-10]，但由于T3cDM患者的治療依從性、酗酒(CP的重要誘因)、不規(guī)則飲食及吸收不良(CP本身的并發(fā)癥)等問題的影響，該治療目標(biāo)常難以達(dá)到。此外T3cDM與T1DM和T2DM不同，血糖脆性是其明顯特點(diǎn)[11]，且醫(yī)護(hù)人員及患者低血糖的防護(hù)意識(shí)較低，因此控制血糖的治療需個(gè)體化進(jìn)行，寧可保持相對(duì)高血糖狀態(tài)[12-13]。

三、T3cDM治療方法與利弊

目前國內(nèi)外尚無T3cDM的治療指南，通過對(duì)國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫的檢索，可獲以下治療證據(jù)和建議(表1)。T3cDM治療方法可分為營養(yǎng)控制和血糖治療。

1．營養(yǎng)控制：每日碳水化合物和能量攝入需依據(jù)患者體重和活動(dòng)量決定。采取少量多餐的方式進(jìn)食，每日至少進(jìn)食6餐，飲食中需富含纖維素，減少脂肪、飽和脂肪酸、植物油攝入。由于CP的外分泌功能受損，營養(yǎng)吸收不良，限制能量攝入需采取謹(jǐn)慎的態(tài)度。輔以胰酶替代治療可減少代謝的不穩(wěn)定性，戒酒可增進(jìn)胰腺內(nèi)分泌功能，有助于血糖控制治療。

2．血糖藥物控制：T3cDM藥物治療借鑒于T1DM和T2DM。與T2DM相似，包括胰島素促分泌劑(磺脲類和格列奈類)、胰島素增敏劑(格列酮類和雙胍類)、影響糖吸收的藥物(α糖苷酶抑制劑)和胰島素的治療[1]。有關(guān)如何選擇藥物方面，目前尚無統(tǒng)一共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)。部分研究認(rèn)為[12,14,19]，大部分T3cDM可通過飲食、生活相關(guān)控制及口服降糖藥物獲得良好的血糖控制?？诜堤撬幬镏饕\(yùn)用對(duì)象是輕型、早期病程和一般狀態(tài)良好的T3cDM患者[9]。然而胰島素增敏劑和碳水化合物吸收抑制劑應(yīng)避免在T3cDM患者應(yīng)用[14,23]，因?yàn)門3cDM的發(fā)病機(jī)制是胰島素分泌缺乏為基礎(chǔ)，同時(shí)并存明顯的消化不良?；请孱惔僖葝u素分泌藥物也不推薦用于T3cDM患者[14,21,23]，因?yàn)樗纱龠M(jìn)胰島β細(xì)胞的過早耗竭。也有研究認(rèn)為，由于二甲雙胍價(jià)格便宜、低血糖發(fā)生率低、降低胰島素在糖代謝中的作用和特殊抗腫瘤作用，應(yīng)作為T3cDM的一線治療藥物，即便后期需胰島素輔助控制血糖時(shí)，二甲雙胍仍可繼續(xù)服用[1]。國內(nèi)研究者則進(jìn)一步提出[13]，因CP中酒精嗜好者居多，所以T3cDM患者盡量不選用雙胍類藥物，以減少乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。

3．胰島素應(yīng)用：針對(duì)控制飲食而無法穩(wěn)定血糖的患者，胰島素注射仍是治療的首選[9,13,23]。方法是胰島素的多重應(yīng)用，即短效胰島素每天3次和中效胰島素睡前注射。睡前胰島素用量通常比T1DM少得多，而每天兩次的長效胰島素注射方法并不推薦使用。需要指出的是，鑒于T3cDM患者血糖具有明顯的脆性，胰島素強(qiáng)化需相對(duì)保守，使血糖控制于偏高的水平。

強(qiáng)化胰島素的對(duì)象是以依從性良好的患者為主，并需經(jīng)常監(jiān)測血糖。Cui等[1]建議采取以“改變生活方式+二甲雙胍+胰酶替代”為基礎(chǔ)的遞增式T3cDM治療方案，若基礎(chǔ)治療后HbA1c>7%，則逐步選用遞增方案(表2)。

表1 治療證據(jù)檢索結(jié)果

表2 T3cDM遞增治療方案

注：基礎(chǔ)方案治療后仍HbA1c>7%，逐步選用1至4方案治療

4．探索中的治療方法：T3cDM的脆性血糖特點(diǎn)促發(fā)了新型控制方案的產(chǎn)生。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)被視為新的T3cDM治療方法。部分研究認(rèn)為其可增加胰島素分泌，降低胰高血糖素，但卻不引起低血糖癥狀[17-18]。有學(xué)者提出，此類藥物除能夠良好地控制血糖外，還能夠減輕患者的體重，甚至在一定程度上改善胰島β細(xì)胞的功能[25]。但是內(nèi)源性GLP-1易被體內(nèi)二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點(diǎn)，限制了其作用時(shí)間，不適于直接用于臨床。因此，目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法包括外源性模擬GLP-1作用及延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物。

有研究認(rèn)為[26]，人GLP-1類似物在T2DM患者早期應(yīng)用可有效控制血糖，同時(shí)保護(hù)β細(xì)胞、減低體重，并降低肥胖患者糖尿病前期的患病率，帶來多重獲益，同時(shí)避免了內(nèi)源性GLP-1易被體內(nèi)二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點(diǎn)。DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，減少內(nèi)源性GLP-1的降解，可作為治療T2DM的一類新型藥物[27]。然而，有實(shí)驗(yàn)研究提示[28]，GLP-1和其類似物(exendin-4)有促進(jìn)胰腺腫瘤或癌前病變發(fā)展的作用。GLP-1及其類似物能增加胰十二指腸同源轉(zhuǎn)錄因子-1(PDX-1)的表達(dá)，而PDX-1卻是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的致癌基因[29]。因此，GLP-1及其類似物可能具有致癌作用。Elashoff等[30]報(bào)道，與其他控糖藥物治療相比，GLP-1及其類似物可增加20%～30%胰腺癌的發(fā)病率。據(jù)此，T3cDM患者從GLP-1、GLP-1類似物或DPP-4抑制劑獲取的利益多寡目前尚無定論。此外也有學(xué)者認(rèn)為，胰多肽(pancreatic polypeptide)注射可增強(qiáng)胰島素的敏感性，降低T3cDM的胰島素需要量，輔助T3cDM的治療[31]。

四、T3cDM癌變防范

CP有較高的癌變概率，而新發(fā)糖尿病則可能是胰腺癌發(fā)生的預(yù)警信號(hào)或早期癥狀之一[32]。目前有關(guān)T3cDM癌變預(yù)防尚無研究共識(shí)。但最近的流行病學(xué)研究仍提示，胰島素和胰島素促分泌的治療可增加胰腺腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]。部分學(xué)者認(rèn)為[1,34]，二甲雙胍可降低這種癌變的可能。相關(guān)抗癌機(jī)制是與其激活肝激酶B1-腺苷酸磷酸蛋白激酶信號(hào)通路有關(guān)[35]。因此有學(xué)者建議[1]，在達(dá)成T3cDM治療共識(shí)之前，二甲雙胍應(yīng)作為T3cDM高血糖的一線治療藥物，即便后期需疊加胰島素輔助控制血糖。

五、總結(jié)

T3cDM是在胰腺外分泌功能受損的基礎(chǔ)上發(fā)生，與T1DM和T2DM有著不同的發(fā)病因果關(guān)系。臨床醫(yī)師在碰到疑似T3cDM患者或是新發(fā)糖尿病患者時(shí)，需格外小心甄別病因，恰當(dāng)治療。T3cDM具有明顯的血糖脆性，正常計(jì)量的控糖治療也易導(dǎo)致患者低血糖狀態(tài)的發(fā)生；此外T3cDM治療不僅局限于血糖和并發(fā)癥控制，更為重要的是減少腫瘤發(fā)生的概率，及早診治致死率非常高的胰腺腫瘤的發(fā)生。

[1] Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management. Pancreatology, 2011,11: 279-294.

[2] 賁其穩(wěn), 李兆申. 胰腺癌早期診斷研究進(jìn)展. 中華胰腺病雜志, 2011,11: 151-154.

[3] Andersen DK. The practical importance of recognizing pancreatogenic or type 3c diabetes. Diabetes Metab Res Rev, 2012,28: 326-328.

[4] American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2010,33: S62-S69.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2 型糖尿病防治指南. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2010.

[6] Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients. Pancreatology, 2003,3: 395-402.

[7] Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev, 2012,28: 338-342.

[8] 王洛偉, 李兆申, 李淑德, 等. 慢性胰腺炎全國多中心流行病學(xué)調(diào)查. 胰腺病學(xué), 2007,7: 1-5.

[9] Chen N, Unnikrishnan IR, Anjana RM, et al. The complex exocrine-endocrine relationship and secondary diabetes in exocrine pancreatic disorders. J Clin Gastroenterol, 2011,45: 850-861.

[10] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2009,32: 193-203.

[11] Hardt PD, Brendel MD, Kloer HU, et al. Is pancreatic diabetes (type 3c diabetes) underdiagnosed and misdiagnosed? Diabetes Care, 2008,31 Suppl 2: S165-S169.

[12] Linde J, Nilsson LH, Barany FR. Diabetes and hypoglycemia in chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol, 1977,12: 369-373.

[13] 郭妍, 廖專, 李兆申. 慢性胰腺炎內(nèi)分泌功能不全的研究進(jìn)展. 中華胰腺病雜志, 2008,9: 427-429.

[14] Andren-Sandberg A, Hardt PD. Second Giessen International Workshop on Interactions of Exocrine and Endocrine Pancreatic Diseases. Castle of Rauischholzhausen of the Justus-Liebig-university, Giessen (Rauischholzhausen), Germany. March 7-8, 2008. JOP, 2008,9: 541-575.

[15] Lankisch PG, L?hr-Happe A, Otto J, et al. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion, 1993,54: 148-155.

[16] Wakasugi H, Funakoshi A, Iguchi H. Clinical assessment of pancreatic diabetes caused by chronic pancreatitis. J Gastroenterol, 1998,33: 254-259.

[17] Hedetoft C, Sheikh SP, Larsen S, et al. Effect of glucagon-like peptide 1(7-36)amide in insulin-treated patients with diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis. Pancreas, 2000,20: 25-31.

[18] Knop FK, Vilsboll T, Larsen S, et al. No hypoglycemia after subcutaneous administration of glucagon-like peptide-1 in lean type 2 diabetic patients and in patients with diabetes secondary to chronic pancreatitis. Diabetes Care, 2003,26: 2581-2587.

[19] Lankisch PG. Conservative treatment of chronic pancreatitis. Digestion, 1987,37: 47-55.

[20] Sjoberg RJ, Kidd GS. Pancreatic diabetes mellitus. Diabetes Care, 1989,12: 715-724.

[21] Lankisch PG, Nauck M. Diabetes und chronische Pankreatitis: Wann, wie oft und wie zu therapieren? Dtsch Arztebl, 2000,97: A-1894/B-1627/C-1511.

[22] Choudhuri G, Lakshmi CP, Goel A. Pancreatic diabetes. Trop Gastroenterol, 2009,30: 71-75.

[23] Czakó L, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, et al. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance. Pancreatology, 2009,9: 351-359.

[24] Iván G. The principles of the treatment of pancreatic diabetes. Orv Hetil, 2009,150: 273-276.

[25] 唐欣, 徐路. 胰高血糖素樣肽1研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)臨床研究, 2012,29: 139-142.

[26] 潘長玉. 2型糖尿病早期應(yīng)用利拉魯肽的益處. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012,28: 4a-1-4a-3.

[27] 洪天配.新型口服降糖藥DPP-4抑制劑:從胰島α細(xì)胞看2型糖尿病治療的新進(jìn)展.中國糖尿病雜志,2012,20:558-560.

[28] Gier B, Matveyenko AV, Kirakossian D, et al. Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the Kras(G12D) mouse model. Diabetes, 2012,61: 1250-1262.

[29] Liu SH, Patel S, Gingras MC, et al. PDX-1: demonstration of oncogenic properties in pancreatic cancer. Cancer, 2011,117: 723-733.

[30] Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology, 2011,141: 150-156.

[31] Rabiee A, Galiatsatos P, Salas-Carrillo R, et al. Pancreatic polypeptide administration enhances insulin sensitivity and reduces the insulin requirement of patients on insulin pump therapy. J Diabetes Sci Technol, 2011,5: 1521-1528.

[32] 袁耀宗, 李為光. 重視糖尿病與胰腺癌內(nèi)在關(guān)系的研究，降低胰腺癌的發(fā)病率! 胃腸病學(xué), 2010,15: 65-67.

[33] Maisonneuve P, Lowenfels AB, Bueno-de-Mesquita HB, et al. Past medical history and pancreatic cancer risk: Results from a multicenter case-control study. Ann Epidemiol, 2010,20: 92-98.

[34] Li D, Yeung SC, Hassan MM, et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology, 2009,137: 482-488.

[35] Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science, 2005,310: 1642-1646.

2012-05-29)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.019

700533 蘭州，蘭州軍區(qū)蘭州軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科

張方信，Email:md_zhangfx@163.com