孫衍偉 安永恒

·短篇論著·

低氧放療對(duì)中晚期胰腺癌的放射防護(hù)作用

孫衍偉 安永恒

放療是中晚期胰腺癌患者的有效治療手段，但其對(duì)胃腸黏膜和造血免疫等功能的損害常給患者的預(yù)后帶來不利影響。低氧放療(hypoxia radiotherapy，HRT)具有放射防護(hù)作用，目前已得到較多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)支持[1-8]。研究還證實(shí)，HRT能提高腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率，這與放療時(shí)保護(hù)了正常組織，改善了患者的免疫功能有關(guān)[3-8]。但HRT對(duì)中晚期胰腺癌的放射防護(hù)作用目前報(bào)道較少。本研究采用HRT治療中晚期胰腺癌，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、材料與方法

1．臨床資料： 收集2006年7月至2009年10月本院及青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)病理或影像學(xué)資料結(jié)合腫瘤標(biāo)志物診斷的54例年齡≤75歲的中晚期胰腺癌患者，按照UICC1997年的胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅱ～Ⅲ期，卡氏評(píng)分≥60。既往未接受過手術(shù)、放療或化療。排除嚴(yán)重心肺及消化道疾病患者。入選患者及其家屬簽署知情同意書，低氧耐力檢查合格，能自愿配合低氧放療。

按不同期別分層隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各27例。兩組臨床資料具有可比性(表1)。

表1 兩組患者臨床資料

2．治療方法：采用北京航空醫(yī)學(xué)研究所研制的ZA- Ⅱ型低氧呼吸儀。試驗(yàn)組患者在放療前1～2 min吸入10.5%低氧氣體(10%O2+5%CO2+85%N2)，流速5 L/min，持續(xù)至照射完畢，照射時(shí)間≤3 min。換野時(shí)重復(fù)此過程。對(duì)照組在放療時(shí)呼吸新鮮空氣。兩組患者采用真空墊固定體位，均行三維適形放療。TPS計(jì)劃系統(tǒng)采用大恒STAR RA22000。勾畫靶區(qū)：GTV為胰腺腫瘤及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTV為GTV外放5 mm，PTV為CTV外放6～10 mm。常規(guī)分割劑量為2 Gy/次，5次/周，總劑量50～56 Gy。計(jì)劃確定標(biāo)準(zhǔn)：(1)95%等劑量線覆蓋PTV；(2)危及器官限定最大劑量：脊髓<45 Gy，肝<25 Gy，腎臟<20 Gy，胃腸<45 Gy。對(duì)15例伴有中、重度梗阻性黃疸的患者，放療前8例行膽腸吻合內(nèi)引流術(shù)，7例行膽管支架植入術(shù)。治療過程中未預(yù)防性應(yīng)用生血藥及影響免疫功能的藥物。

3．觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法：放療前1周至放療后2周內(nèi)檢測(cè)患者血常規(guī)、E玫瑰花環(huán)試驗(yàn)和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。放療1月后行近期療效評(píng)價(jià)，按RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。臨床獲益反應(yīng)采用Burris等[9]制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。毒性反應(yīng)按CTC3.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。所有患者放療后采用電話、門診隨診等手段隨訪5～36個(gè)月。試驗(yàn)組因消化道出血退組1例，對(duì)照組因感染高熱退組1例，最終可評(píng)估病例52例。

二、結(jié)果

1．白細(xì)胞及細(xì)胞免疫功能變化：放療后試驗(yàn)組白細(xì)胞下降平均值為(1.34±1.25)×109/L，對(duì)照組為(2.83±1.21)×109/L，試驗(yàn)組較對(duì)照組下降更顯著(t=4.3671，P=0.0001)。試驗(yàn)組放療前E玫瑰花環(huán)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率分別為(39.89±10.53)%、(46.04±7.71)%，放療后分別為(45.94±11.08)%、(50.35±7.68)%；對(duì)照組放療前分別為(41.24±11.35)%、(47.71±8.38)%，放療后分別為(37.25±8.36)%、(37.25±8.36)%。放療前兩組無(wú)顯著差異，放療后試驗(yàn)組較放療前顯著升高，亦較對(duì)照組顯著升高；而對(duì)照組放療后較放療前顯著下降(P值均<0.05)。

2．近期療效臨床獲益反應(yīng)：試驗(yàn)組完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展的例數(shù)分別為2、12、6、6例，有效率53.8%(14/26)，對(duì)照組分別為1、12、8、5例，有效率50%(13/26)，兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0770，P=0.7814)。試驗(yàn)組疼痛程度減輕、止痛藥用量減少、卡氏評(píng)分升高、體重增加者分別為16、16、11、10例次，有效率為84.6%(22/26)，對(duì)照組分別為14、13、4、3例次，有效率為61.5%(16/26)。試驗(yàn)組的卡氏評(píng)分升高、體重增加例數(shù)較對(duì)照組顯著增多(χ2=4.5910，P=0.0321；χ2=5.0256，P=0.0250)。

3．遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及生存率：失訪2例，其余患者隨訪5～36個(gè)月。期間發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移35例次，肝轉(zhuǎn)移21例次，腹腔轉(zhuǎn)移16例次，肺轉(zhuǎn)移5例次，胸膜轉(zhuǎn)移并胸水2例次，皮下轉(zhuǎn)移2例次，骨轉(zhuǎn)移4例次，腦轉(zhuǎn)移4例次。試驗(yàn)組、對(duì)照組的轉(zhuǎn)移率分別為53.8%(14/26)和80.8%(21/26)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組 (χ2=4.2824，P=0.0385)。試驗(yàn)組患者1、2年生存率分別為57.7%(15/26)和34.6%(9/26)，對(duì)照組分別為42.3%(11/26)和11.5%(3/26)，試驗(yàn)組2年生存率顯著高于對(duì)照組(χ2=3.9000，P=0.0483)。

4．放療反應(yīng)：主要為Ⅰ～Ⅳ度的血液系統(tǒng)毒性及胃腸道反應(yīng)。試驗(yàn)組發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷分別為6、5、3、3例次，Ⅲ～Ⅳ細(xì)胞減少1例次。對(duì)照組發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷分別為10、11、8、7例次，Ⅲ～Ⅳ細(xì)胞減少4例次，腹瀉1例次。試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生例數(shù)顯著低于對(duì)照組(χ2=3.9140，P=0.0479；χ2=4.2824，P=0.0385；χ2=3.9000，P=0.0483)。

討論放療是治療胰腺癌的重要手段之一，但由于胰腺癌對(duì)放射線的敏感性較低，而周邊的胃、十二指腸、大小腸、肝、腎及脊髓對(duì)放射線耐受性較低，故傳統(tǒng)的體外放療極易造成副損傷[10]，這也是腹部腫瘤難以實(shí)施根治性放療的主要原因。胰腺癌普通放療時(shí)約有60%患者因放療反應(yīng)大而放棄或中斷治療。三維適形放療通過非共面、多野照射等方法以達(dá)到提高局部劑量的目的，但對(duì)上述敏感器官的損害仍不可避免，并導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、免疫力降低，這也是其遠(yuǎn)期療效不理想的原因之一[11]。本研究中對(duì)照組患者1年生存率42.3%，2年生存率僅為11.5%，也證實(shí)此點(diǎn)。

HRT的基本原理是利用急性缺氧狀態(tài)下正常組織與腫瘤組織在氧分壓下降的幅度與時(shí)差方面存在差異的時(shí)段內(nèi)實(shí)施放療，以最大限度地保護(hù)正常組織，相對(duì)最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而提高放療比。其放射防護(hù)作用主要表現(xiàn)為對(duì)腸黏膜、骨髓及外周淋巴細(xì)胞的保護(hù)，其防護(hù)因子分別為1.25、1.48、1.39[1-2,4,12]。雖有研究認(rèn)為HRT在對(duì)正常組織防護(hù)的同時(shí)，對(duì)腫瘤組織也具有微弱的保護(hù)作用[1]。安永恒等[4]報(bào)道113例子宮癌患者，HRT患者的放射性直腸炎和膀胱炎的發(fā)生率低且程度輕，其生活質(zhì)量及5年生存率均優(yōu)于常規(guī)放療。本研究中試驗(yàn)組患者惡心嘔吐、腹瀉等發(fā)生率、白細(xì)胞減少例數(shù)及下降值均明顯低于對(duì)照組，提示了HRT對(duì)患者胃腸黏膜及造血功能的保護(hù)作用。

研究證實(shí)，HRT能改善患者的免疫功能[4,12]。本研究中對(duì)照組放療后的E玫瑰花環(huán)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率及白細(xì)胞值較放療前均明顯降低，而試驗(yàn)組放療后E玫瑰花環(huán)及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率均明顯升高，亦證實(shí)HRT能改善患者的免疫功能。在臨床獲益率方面，兩組雖無(wú)顯著差異，但在體重增加及生活質(zhì)量改善方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

研究顯示，HRT能顯著降低直腸癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而改善其預(yù)后[5]，因此術(shù)前HRT已經(jīng)成為大腸癌綜合治療的重要組成部分[7]。本研究中，試驗(yàn)組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組，提示HRT能降低胰腺癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，可能與HRT保護(hù)了正常組織，并改善了患者的免疫功能有關(guān)[3-5]。

研究證實(shí)，HRT能提高多種腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率[3-8]。本研究中，試驗(yàn)組患者2年生存率明顯高于對(duì)照組，提示HRT可提高胰腺癌患者的遠(yuǎn)期生存率。但本研究中兩組的有效率無(wú)明顯差異，可能與兩組放療劑量相似有關(guān)。有人建議胰腺癌及腹膜后腫瘤行HRT時(shí)，劑量可以較常規(guī)放療提高25%～42%[6]。鑒于HRT對(duì)不同正常組織的防護(hù)因子在1.25至1.48之間，筆者認(rèn)為胰腺癌患者HRT劑量增加25%是相對(duì)安全的。

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[12] 安永恒,周仁祥,丁愛萍,等.低氧照射腹盆部對(duì)腫瘤患者骨髓及免疫功能的影響.齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2002,17:10-12.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.013

山東省科委科研基金(魯衛(wèi)科教字1995第20號(hào)003)

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安永恒，Email: anyongheng@126.com

2012-03-07)