孔凡揚(yáng) 楊麗 塔娜 柏愚 鄒多武 李兆申

繼發(fā)性胰腺非霍奇金淋巴瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孔凡揚(yáng) 楊麗 塔娜 柏愚 鄒多武 李兆申

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma, NHL)是一種可以發(fā)生在任何年齡的惡性淋巴系統(tǒng)疾病，當(dāng)附近淋巴系統(tǒng)腫瘤或其他器官淋巴瘤累及胰腺時稱為繼發(fā)性胰腺非霍奇金淋巴瘤。臨床上常?？砂l(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，同時伴隨有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重減輕等全身表現(xiàn)。原發(fā)性胰腺淋巴瘤在所有結(jié)外器官首發(fā)的淋巴瘤中僅占1%，在所有的胰腺惡性腫瘤中僅占0.7%[1]，而全身NHL導(dǎo)致的繼發(fā)性胰腺淋巴瘤相對高出許多，約30%～40%[2]。繼發(fā)性胰腺NHL的臨床特點(diǎn)與胰腺癌相似，難以鑒別。為進(jìn)一步了解其臨床發(fā)病特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道上海長海醫(yī)院確診的1例繼發(fā)性胰腺NHL，并結(jié)合國內(nèi)報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析。

一、資料與方法

1．病例資料：患者女，46歲。因“確診胰腺癌1月，間斷咳嗽15 d”入院?；颊?月前曾因乏力納差，伴小便色黃，大便陶土色來長海醫(yī)院就診。當(dāng)時行CT檢查提示胰頭部占位，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。行EUS+FNA術(shù)，病理檢查可見胃腸上皮及胰腺腺泡組織，周圍血凝塊內(nèi)散在核大異形裸核細(xì)胞，傾向惡性。臨床診斷為“胰腺癌”。隨后行ERCP+支架置入術(shù)，術(shù)后黃疸減退而出院。體檢：全身皮膚鞏膜無黃染。中上腹部壓痛，可及5 cm×5 cm不規(guī)則腫塊，移動性濁音陽性。CA19-9 15.86 U/L。胰腺M(fèi)R平掃+增強(qiáng)提示胰頭頸部體積增大，可見團(tuán)塊狀異常信號影，TIWI低信號，T2W1呈稍高信號，增強(qiáng)后病灶不均勻強(qiáng)化，程度低于正常胰腺，病灶包繞脾靜脈，肝內(nèi)外膽管輕度擴(kuò)張。全身PET/CT檢查提示胰頭癌伴遠(yuǎn)端阻塞性胰腺炎，胃竇、部分肝臟、脾臟、肝內(nèi)外膽管受侵，大網(wǎng)膜及后腹膜淋巴結(jié)、雙側(cè)腎上腺、雙側(cè)卵巢、多處骨轉(zhuǎn)移。B超檢查提示腹腔內(nèi)大量腹水。住院期間間斷發(fā)作盜汗、乏力、高熱癥狀，全身皮膚、鞏膜黃染加重后又逐漸消退，血總膽紅素濃度在14.9～119 μmol/L間。2次腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查提示淋巴瘤細(xì)胞比例分別為92%、90%。腹水中單個核細(xì)胞約占有核細(xì)胞的97%，其中B細(xì)胞約占有核細(xì)胞的92%。細(xì)胞表型：CD19、CD20、CD22、HLA-DR均陽性， CD5、CD10、CD103、CD25、CD23、CD38、FMC均陰性。再次行全身體表淋巴結(jié)詳細(xì)檢查，左側(cè)頸部觸及2個米粒大小腫大淋巴結(jié)，穿刺活檢結(jié)果提示惡性淋巴瘤，結(jié)合細(xì)胞的免疫表型，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。最后確診為“胰腺NHL(彌漫大B型)”，遂轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)治療。

2．文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：以“胰腺”、“淋巴瘤”作為檢索詞在“中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(sinomed)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、同方知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫”中進(jìn)行搜素，剔除重復(fù)病例并按照Behrn的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]剔除掉原發(fā)性胰腺淋巴瘤的病例，最后篩選出9篇相關(guān)的個案報(bào)道，共計(jì)10例繼發(fā)性胰腺NHL。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SAS9.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．臨床表現(xiàn)：10例患者中，男女各5例，年齡32～78歲，平均51歲。就診主要癥狀：上腹部疼痛、不適8例次，皮膚、鞏膜黃染3例次，發(fā)熱2例次，惡心、嘔吐2例次。

2．影像學(xué)表現(xiàn)： 影像學(xué)檢查(CT、MRI、B超或EUS)見胰腺占位性病變8例，其中6例位于胰頭部，1例位于胰尾部，1例位于胰體尾部；2例表現(xiàn)為胰腺彌漫性炎癥滲出。CT檢查的8例中表現(xiàn)為胰腺腫塊6例，其中3例有胰腺增大，胰周模糊的胰腺炎征象；表現(xiàn)為單純胰腺炎2例。MRI或MRCP檢查的2例均表現(xiàn)為胰頭部腫塊，其中1例TIWI低信號，T2W1略高信號，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化水平略低于正常胰腺，體尾部胰管輕度擴(kuò)張。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：7例檢查血CA19-9 水平，升高3例。1例檢查血β2微球蛋白和乳酸脫氫酶，兩項(xiàng)指標(biāo)均升高。

4．診斷、治療及預(yù)后：剖腹探查活檢病理確診4 例，EUS+FNA確診1例，CT引導(dǎo)下穿刺活檢確診1例，其他臟器或淋巴結(jié)活檢確診化療后胰腺腫塊縮小、炎癥消退確診3例，診斷性治療確診1例。該患者是在診療胰腺腫塊過程的同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患者伴有的強(qiáng)直性脊柱炎，復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)胰腺腫塊有一定程度的縮小，通過使用診斷性小劑量激素來幫助診斷胰腺淋巴瘤。病理報(bào)告類型：NHL 1例，惡性淋巴瘤1例，彌漫大B淋巴瘤3例，B細(xì)胞淋巴瘤3例，T細(xì)胞淋巴瘤1例，脾邊緣帶淋巴瘤1例。治療方式：采用單純化療6例，聯(lián)合放、化療2例，手術(shù)切除腫瘤1例，未提及1例。5例患者有生存時間記錄，隨訪時間為4～36個月，其中生存時間<6個月的1例，6 ～12個月的1例，>12個月的3例。3例分別在隨訪至4、14、24個月時死亡，死亡原因分別為全身器官衰竭、顱內(nèi)出血和消化道出血。其余患者截止至隨訪日期時均無明顯復(fù)發(fā)跡象。

5．與胰腺癌患者的比較：連續(xù)選取長海醫(yī)院經(jīng)外科手術(shù)確診的10例胰腺癌患者資料，與本組收集的10例胰腺NHL進(jìn)行比較，結(jié)果見表1。

表1 繼發(fā)性胰腺NHL與胰腺癌患者資料對比

注：a：胰腺淋巴瘤組和胰腺癌組分別有3例和1例未明確表述此項(xiàng)檢查結(jié)果；b：胰腺淋巴瘤組有2例未詳細(xì)描述病理類型

討論國內(nèi)報(bào)道的10例繼發(fā)性胰腺NHL臨床癥狀最常見的為腹痛，其次是黃疸，惡心、嘔吐，發(fā)熱，影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為胰腺腫塊，多位于胰頭部，CA19-9多在正常范圍內(nèi)，病理類型以B細(xì)胞起源為主，最終確診以手術(shù)病理活檢和其他部位的病理活檢為主。

與胰腺癌相比，胰腺淋巴瘤患者平均發(fā)病年齡較小，腰背部疼痛及黃疸癥狀較少，CA19-9多不升高，但所有差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入的樣本量較小有關(guān)。兩者的腫塊部位均以胰頭部為主。

胰腺NHL患者最常見的癥狀是腹痛和體重下降，黃疸不常見，只有大約2%的患者表現(xiàn)為其典型癥狀，如發(fā)熱、盜汗、寒戰(zhàn)等[3]。因此，當(dāng)患者有腹痛、體重下降、腫塊位于胰頭部但卻不伴有黃疸時，應(yīng)考慮此胰腺腫塊可能不是胰腺癌[3]。

胰腺淋巴瘤的的影像學(xué)表現(xiàn)以胰腺腫塊為主，其次為彌漫滲出[4]。CT表現(xiàn)多為局限的胰腺低密度腫塊?？砂橛卸喟l(fā)腹膜后淋巴結(jié)腫大，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化[5]。Tuchek等[6]報(bào)道，70%原發(fā)性胰腺淋巴瘤患者腫塊直徑>6 cm，40%的腫塊直徑>10 cm，而60%的胰腺癌腫塊直徑<6 cm，很少>10 cm。Behrns等[3]明確指出，胰腺淋巴瘤的胰管無明顯擴(kuò)張。即使有輕度的擴(kuò)張，近端或遠(yuǎn)端胰管擴(kuò)張的比例不會超過0.5。但繼發(fā)性胰腺淋巴瘤暫無相關(guān)的報(bào)道。本組中僅1例明確描述胰管情況，也未見胰管明顯擴(kuò)張。這可能是因?yàn)榱馨徒M織質(zhì)地較為柔軟，不易引起占位性梗阻。所以，當(dāng)CT檢查發(fā)現(xiàn)胰頭部腫塊直徑>6 cm，而胰管不擴(kuò)張或輕微擴(kuò)張時需要考慮胰腺淋巴瘤可能。此外，如果增大的淋巴結(jié)出現(xiàn)在腎靜脈水平以下，考慮胰腺淋巴瘤可能性更大[7]。Prayer等[7]報(bào)道，如果腫瘤侵及腹膜后或上腹部的消化道器官時，可以作為考慮胰腺淋巴瘤的輔助證據(jù)。與之相比，胰腺癌除胰腺周圍淋巴受累外，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常累及的是肝臟，其次是腎臟，最后才是胃腸道[8]。

胰腺淋巴瘤在MRI的TIWI征象與胰腺癌無明顯差異，但在T2WI的征象為輕微的不均勻信號，強(qiáng)化時低于正常的胰腺組織，但高于胰腺癌腫塊。當(dāng)出現(xiàn)下列征象時，更能提示淋巴瘤：(1)信號均勻的腫塊，不伴有囊性變、壞死和主胰管的擴(kuò)張；(2)累及鄰近的血管，但不影響血流；(3)不僅胰周淋巴結(jié)，同時左腎靜脈平面以下淋巴結(jié)被累及[9]。有報(bào)道MRI在鑒別淋巴瘤與胰腺癌方面優(yōu)于CT[10]。

EUS可以清晰地顯示腫塊的范圍、形狀，并且FNA可以得到所需的標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，可作為一種可以避免手術(shù)又可以明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)被極力推薦。國外一項(xiàng)回顧性、多中心的研究表明，EUS+FNA對疑診胰腺轉(zhuǎn)移腫瘤的確診率為100%。EUS圖像顯示的轉(zhuǎn)移瘤邊緣較原發(fā)瘤更為清晰，且邊緣大多規(guī)則，F(xiàn)NA平均穿刺4.1次可獲得足夠標(biāo)本以判斷腫瘤的病理學(xué)類型[9]。但本例患者的EUS+FNA結(jié)果僅見胃腸上皮及胰腺腺泡組織，周圍血凝塊內(nèi)散在核大異形裸核細(xì)胞，傾向惡性，從而導(dǎo)致誤診，提示我們在鑒別胰腺淋巴瘤和胰腺癌時僅僅依靠細(xì)胞學(xué)的檢查結(jié)果有時是不夠的。

NHL患者隨著疾病的進(jìn)展，會出現(xiàn)大量腹水，腹水常規(guī)、生物化學(xué)、腫瘤標(biāo)記物、脫落細(xì)胞學(xué)檢查以及流式細(xì)胞儀分析對診斷很有幫助，應(yīng)給予足夠的重視。

更為重要的是，臨床醫(yī)師要注意患者是否出現(xiàn)了胰腺癌無法解釋的臨床表現(xiàn)或相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如間斷發(fā)作的盜汗、高熱、胸悶等全身癥狀，全身皮膚鞏膜黃染短期內(nèi)出現(xiàn)加重后又逐漸減退，膽紅素水平呈現(xiàn)波動性改變時，應(yīng)排除胰腺淋巴瘤可能。首先，仔細(xì)檢查全身最易受到累及的頸部淋巴結(jié)[10]。若有可觸及的腫大淋巴結(jié)應(yīng)該行穿刺活檢。若未觸及淋巴結(jié)，可進(jìn)一步對伴發(fā)的胃腸腫塊、骨髓進(jìn)行穿刺活檢。影像學(xué)檢查表現(xiàn)為彌漫性滲出，按胰腺炎進(jìn)行處理后患者的臨床癥狀無明顯改善甚至進(jìn)行性加重時，應(yīng)考慮胰腺淋巴瘤的可能，即使有血淀粉酶的升高。

繼發(fā)性胰腺淋巴瘤，因伴有其他臟器的累及和廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)無法完全切除受累的病灶。對全身淋巴瘤累及胰腺的患者，胰腺手術(shù)風(fēng)險較大，并發(fā)癥較多，目前更傾向于化療(CHOP方案)為主。手術(shù)僅用于穿刺無法取得組織時明確病理診斷。淋巴瘤患者經(jīng)治療后5年總生存率可達(dá)23.7%[11]。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.05.018

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270539)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科(孔凡揚(yáng)、柏愚、鄒多武、李兆申)，病理科(塔娜)，消化內(nèi)鏡中心(楊麗)

共同第一作者：楊麗

柏愚，Email:baiyu1998@gmail.com；李兆申，Email:zhsli@81890.net

2013-06-19)

(本文編輯：呂芳萍)