楊藝虹，鄭 莉，張 珩，陳 紅，羅 翔

（武漢工程大學(xué)綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430074）

0 引 言

（S）－N，N－二甲基－3－羥基（2－噻吩基）丙胺（1）是合成抗抑郁癥藥物度洛西?。―uloxetine）的關(guān)鍵中間體.度洛西汀是由美國EliLilly制藥公司開發(fā)的一種對(duì)5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑郁藥［1］，于2004年在美國首次上市，至今已在歐美等國獲準(zhǔn)治療嚴(yán)重抑郁癥、廣泛性焦慮癥、婦女應(yīng)激尿失禁癥以及緩解糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和纖維肌痛這5種神經(jīng)病學(xué)相關(guān)疾病.由于度洛西汀安全和耐受性好，加上療效確切且顯效快，用藥方案又簡便，副反應(yīng)少，故得到臨床迅速和廣泛應(yīng)用.

手性中間體1的制備對(duì)于合成度洛西汀至關(guān)重要，文獻(xiàn)報(bào)道［2－3］主要有兩種合成方法，均是以2－乙酰噻吩為原料，一是先合成消旋體（RS）－N，N－二甲基－3－羥基－3－（2－噻吩基）丙胺，再經(jīng)拆分得手性中間體1；二是采用手性配體不對(duì)稱還原制備手性中間體1，即以（2R，3S）－（＋）－二甲胺基－l，2－二苯基－3－甲基－2－丁醇與氫化鋰鋁（2∶1）形成的絡(luò)合物作為還原體系還原3－N，N－二甲氨基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮，得到手性中間體1，收率80%～90%，e.e.值可達(dá)80%～88%，但是手性試劑價(jià)格昂貴，且反應(yīng)須需在－78℃下反應(yīng)，成本較高且反應(yīng)條件苛刻.

筆者以2－乙酰噻吩為原料，先采用胺甲基化反應(yīng)制備3－二甲胺基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮鹽酸鹽2，經(jīng)硼氫化鈉還原得到（RS）N，N－二甲基－3－羥基－3－（2－噻吩基）丙胺3，然后再用S－（＋）－扁桃酸拆分制得1.本研究對(duì)各步合成工藝條件進(jìn)行了研究，節(jié)約了原料，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率.其合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

儀器：AP－300全自動(dòng)旋光儀（廣東環(huán)凱微生物科技有限公司）、TIR－M1730型傅里葉變換紅外光譜儀（北京華夏科創(chuàng)儀器有限公司，溴化鉀壓片）、Mercury plus－400型超導(dǎo)核磁共振儀（瑞士蘇萊特公司，氘代氯仿或氘代甲醇為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)）、ZAB－HS型質(zhì)譜儀（英國VG公司）.

試劑：所用試劑均為化學(xué)純.

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 3－二甲胺基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮鹽酸鹽（2）的合成 向250mL三口反應(yīng)瓶中依次加入二甲胺鹽酸鹽11.40g（0.14mol）、多聚甲醛4.20g（0.14mol）、2－乙酰噻吩12.62g（0.1mol）、濃鹽酸0.20mL、異丙醇30mL，回流攪拌反應(yīng)6h.反應(yīng)畢，移入冰水浴中，攪拌1h，抽濾，濾餅用異丙醇（20mL×2）洗滌，干燥得19.91g的白色片狀晶體，收率90.6%，m.p.180～183℃（文獻(xiàn)值［4］：收率84%；m.p.181～183℃）.

1.2.2 （RS）－N，N－二甲基－3－羥基－3－（2－噻吩基）丙胺（3）的合成 向250mL三口反應(yīng)瓶中加入10g（0.01mol、甲醇120mL和水50mL，于0℃攪拌至固體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%NaOH溶液調(diào)pH11～12，再加NaBH 40.87g（0.005 5mol），然后在室溫下攪拌6h，反應(yīng)畢，加入15mL丙酮，繼續(xù)攪拌0.5h；減壓蒸去部分溶劑，有白色固體析出，抽濾，干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶得7.36g的白色晶體，m.p.：70～72 ℃，收率：87.9%（文獻(xiàn)值［4］：m.p.69～71℃，收率83%）.

1.2.3 S－N，N－二甲基－3－羥基－3－（2－噻吩基）丙胺）的合成 向250mL三口反應(yīng)瓶中加入9.30g（0.05mol30mL甲苯，攪拌溶解后，向反應(yīng)液中緩慢滴加S－扁桃酸7.60g（0.05mol）與乙醇（10mL）的混合溶液，滴畢，升溫至85℃反應(yīng)45min，冷卻，室溫?cái)嚢?h，有白色固體析出；抽濾，用甲苯?jīng)_洗濾餅，干燥后得9.12g白色固體［S－N，N－二甲基－3－羥基－3－（2－噻 吩基）丙 胺 ·S－（＋）－扁桃酸鹽］.

將上步制得的9.12g固體溶入40mL水中，并用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%NaOH調(diào)pH11～12，再用乙酸乙酯（20mLx3）萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得粗品，用甲醇∶水（1∶2）重結(jié)晶得3.52g白色固體1.［α］D25＝－7.5°（C＝1，MeOH），收率：75.7%，m.p.：73～76℃［文獻(xiàn)值［4］：［α］D25＝－7.6°（C＝1，MeOH），收率68%，m.p.：78～80 ℃］.1H－NMR（DMSOD6），δ：1.75～1.78（dd，2H），2.11～2.12（s，6H），2.25～2.48（m，2H），4.83～4.86（t，1H），5.78（s，1H），6.91～6.94（m，2H），7.35～7.36（d，1H）.MS（m／z）：186.1［M＋Z］＋.（見圖1）

圖1 化合物1的1H－NMRFig.1 1H－NMR of Compound1

2 結(jié)果與討論

2.1 濃鹽酸的用量對(duì)化合物收率的影響

此步反應(yīng)為Mannich反應(yīng)，反應(yīng)通常在酸性條件下進(jìn)行，即原料中需加少量酸反應(yīng)才能順利進(jìn)行，酸只起介質(zhì)作用，因此需要量不多.在投料量及其他條件同實(shí)驗(yàn)部分時(shí)，考察鹽酸用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果所知，雖然鹽酸的用量只需0.1～0.3mL，但是這0.1～0.3mL不可或缺.當(dāng)鹽酸用量為0.1mL時(shí)，產(chǎn)物收率偏低，用量為0.2mL時(shí)，產(chǎn)物性狀及收率都較好，進(jìn)一步增加鹽酸用量，收率提高不明顯，并且產(chǎn)物性狀不好.故在該實(shí)驗(yàn)條件下，選擇0.2mL為佳［即n（2－乙酰噻吩）∶n（濃鹽酸的用量）＝15∶1］.

表1 濃鹽酸的用量對(duì)收率的影響Table 1 The influence of concentrated hydrochloric acid on yield of

表1 濃鹽酸的用量對(duì)收率的影響Table 1 The influence of concentrated hydrochloric acid on yield of

實(shí)驗(yàn)編號(hào) 濃鹽酸的用量／mL 收率% 產(chǎn)物性狀 m.p／℃1 0.10 82.3 白色粉末184 182 2 0.15 86.5 白色片狀 183 3 0.20 90.6 白色片狀 183 4 0.30 91.0 黃色片狀

2.2 反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響

此步反應(yīng)將羰基還原成羥基，金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋁鋰，是還原羰基的常用試劑，硼氫化鈉在水和醇溶液中是一種緩和的還原劑，它具有四氫硼離子復(fù)鹽結(jié)構(gòu)，此陰離子的結(jié)構(gòu)具有親核性，可以進(jìn)攻帶正離子的碳原子，將負(fù)氫離子轉(zhuǎn)移，達(dá)到還原的效果.硼氫化鉀雖然比硼氫化鈉價(jià)格便宜，但是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［7］，實(shí)驗(yàn)中硼氫化鉀的還原效果沒有硼氫化鈉好，并且用硼氫化鉀還原的原料單耗比硼氫化鈉還原的原料單耗高，故綜合考慮，確定硼氫化鈉為還原劑.

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［5］一般采用原料與硼氫化鈉的摩爾比為1∶1進(jìn)行反應(yīng)，本文將配比小于1∶1時(shí)的反應(yīng)做了比較，其他條件與實(shí)驗(yàn)部分相同，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2.由表2獲知，化合物與硼氫化鈉的比例在1∶0.55和1∶0.6的收率相當(dāng)，考慮到硼氫化鈉的價(jià)格較高，故選擇配比為1∶0.55是最合適的.

表2 反應(yīng)物配比對(duì)3收率的影響Table 2 The influence of molar ratio on yield of

表2 反應(yīng)物配比對(duì)3收率的影響Table 2 The influence of molar ratio on yield of

實(shí)驗(yàn)編號(hào) n（2）：n（NaBH4） 收率／%1 1∶0.40 75.3 2 1∶0.50 87.5 3 1∶0.55 87.9 4 1∶0.60 87.9

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

硼氫化鈉是常用的還原劑，還原活性比較高，一般反應(yīng)時(shí)間比較短，文獻(xiàn)［4－5］都是在常溫下反應(yīng)12h，保持n（2）：n（NaBH4）＝1∶0.5不變，考察了反應(yīng)時(shí)間的變化對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3.

由表3所知，該步反應(yīng)速度較快，由于反應(yīng)6h與反應(yīng)12h和8h所得產(chǎn)率相當(dāng)，再延長反應(yīng)時(shí)間已對(duì)反應(yīng)無明顯影響，并且考慮到硼氫化鈉的價(jià)格偏貴，由此可見，6h為較優(yōu)反應(yīng)時(shí)間.

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 3 The influence of reaction time on yield of3

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 3 The influence of reaction time on yield of3

實(shí)驗(yàn)編號(hào) 反應(yīng)時(shí)間／h 收率／%1 12 87.4 2 8 87.2 3 6 87.2 4 4 86.0

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)收率和比旋度的影響

不同的反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物的收率和比旋度有很大影響，固定拆分劑與反應(yīng)物的摩爾比為1∶1，反應(yīng)時(shí)間為45min.結(jié)果如表4所示.

表4 反應(yīng)溫度對(duì)的收率和比旋度的影響＊Table 4 The influence of reaction temperature on yield of and Specific rotation

表4 反應(yīng)溫度對(duì)的收率和比旋度的影響＊Table 4 The influence of reaction temperature on yield of and Specific rotation

注：＊反應(yīng)時(shí)間為成鹽反應(yīng)時(shí)間；收率為產(chǎn)品的收率.

實(shí)驗(yàn)編號(hào) 反應(yīng)溫度／℃ 收率／% ［α］D25 1 60～100 71.3 －6.0°70 57.3 －8°2 70～80 61.4 －7～－7.5°3 80～90 70.5 －7.5°4 90～

由此可知，溫度對(duì)成鹽反應(yīng)影響較大，隨著溫度的升高收率相應(yīng)增加，當(dāng)溫度高于90℃時(shí)產(chǎn)品的比旋度有所降低.故反應(yīng)溫度選擇80～90℃比較合適.

2.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率和比旋度的影響

本研究選擇 L－（＋）－酒石酸和S－（＋）－扁桃酸作為拆分劑進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)只有S－（＋）－扁桃酸能夠與迅速反應(yīng)并成鹽從溶劑中析出，并且S－（＋）－扁桃酸價(jià)格便宜可回收再利用，成本較低.

此步采用經(jīng)典成鹽拆分法［8］，反應(yīng)機(jī)理是用合適的光學(xué)純拆分劑與特定的對(duì)映體生成非對(duì)映體，利用溶解度差別，使其中一個(gè)晶體析出，將結(jié)晶固體脫除手性拆分劑，就得到所需要的對(duì)映體.

本研究探索了拆分劑與消旋體的摩爾比為1∶1，成鹽反應(yīng)溫度為85℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間對(duì)1收率和比旋度的影響，如下表5所示.

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)的收率和比旋度的影響＊Table 5 The influence of reaction time on yield of 1 and Specific rotation

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)的收率和比旋度的影響＊Table 5 The influence of reaction time on yield of 1 and Specific rotation

注：＊反應(yīng)時(shí)間為成鹽反應(yīng)時(shí)間；收率為產(chǎn)品的收率.

實(shí)驗(yàn)編號(hào) 反應(yīng)時(shí)間／min 收率／% ［α］D25 1 30 67.5 －8°2 45 70.8 －7～－7.5°3 60 71.4 －7.5°4 90 72.3 －6.5°

3 結(jié) 語

該合成路線原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡便.并且將合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化：制備化合物時(shí)將硼氫化鈉的用量減半，反應(yīng)的時(shí)間縮短；改進(jìn)了拆分工藝，將拆分收率由文獻(xiàn)報(bào)道的68%提高至75.7%.該工藝合成產(chǎn)物的總收率為60.3%.

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