楊珊明

(奉化市人民醫(yī)院,浙江 奉化 315500)

慢性乙型肝炎(CHB)由于病情反復(fù),易致肝纖維化。病因治療是肝纖維化最首要和最有效的治療措施,針對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)制的不同環(huán)節(jié),近年來研發(fā)了不少抗肝纖維化的治療藥物,主要通過抗炎、抗氧化、針對(duì)特異性細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制纖維化形成,促進(jìn)纖維降解等發(fā)揮作用。作者采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療CHB,探討其抗肝纖維化的臨床療效,現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年6月奉化市人民醫(yī)院感染科門診及住院CHB 患者78例,所有患者診斷均符合2010年慢性乙型防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],排除合并其他肝炎病毒、酒精性、脂肪性或者藥物性肝病,且近6月內(nèi)未進(jìn)行抗肝纖維化藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等治療。78例患者在簽訂知情同意書情況下采用隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組,治療組42例,其中男28例,女14例,年齡18～60歲,平均(37.5±11.6)歲,病程1～12年,平均(4.5±7.9)年。對(duì)照組36例,男24例,女12例,年齡20～61歲,平均(38.1±11.2)歲,病程1～12年,平均(4.8±7.5)年。治療前治療組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(152.1±61.2)U/L(正常＜45 U/L),天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)(150.1±65.2)U/L(正常＜50 U/L),對(duì)照組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(154.4±60.7)U/L(正常＜45 U/L),天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)(151.1±60.2)U/L(正常＜50 U/L),HBVDNA＞103拷貝/ML,4項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)(血清透明質(zhì)酸HA,層黏連蛋白LN,IV型膠原CIV,Ⅲ型前膠原PC Ⅲ)至少2項(xiàng)升高。兩組在性別、年齡、病情等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有病例除住院期間外,門診都通過電話隨訪督促定期復(fù)查。

1.2 治療方法 對(duì)照組應(yīng)用恩替卡韋片(ETV),0.5mg/d,長(zhǎng)期治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片,3 片(75mg)/次,3次/d,療程24周,期間不應(yīng)用其他抗肝纖維化、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥物及降酶藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo) 每2～4周檢測(cè)1次肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī),每4～8周檢測(cè)1次B 超、乙肝病毒血清標(biāo)志物(采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法,試劑盒購自美國(guó)雅培公司)、HAV-DNA(采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè),試劑盒購自深圳凱杰生物工程有限公司)、甲胎蛋白等,治療前及治療24周后分別檢測(cè)1次血清肝纖維化指標(biāo),包括HA、LN、PC Ⅲ、CIV。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以(±s)表示,采用t 檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后肝功能檢查結(jié)果比較 見表1,表1 結(jié)果顯示,兩組治療后血清ALT、AST 均較治療前明顯下降,且治療12周、24周時(shí),治療組ALT、AST均較對(duì)照組顯著降低。

表1 兩組治療后肝功能指標(biāo)變化(±s,U/L)

表1 兩組治療后肝功能指標(biāo)變化(±s,U/L)

與對(duì)照組比較**P＜0.01

2.2 兩組治療后血清肝纖維化指標(biāo)比較 見表2。表2 結(jié)果顯示,兩組治療后血清肝纖維化指標(biāo)比較均較治療前明顯下降。治療后治療組血清肝纖維化指標(biāo)與同期對(duì)照組比較下降明顯。

表2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)結(jié)果比較(±s,μg/L)

表2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)結(jié)果比較(±s,μg/L)

與對(duì)照組比較**P＜0.01

2.3 兩組治療后HBV 標(biāo)志物檢查結(jié)果 治療后兩組HBeAg 陰轉(zhuǎn)率HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng) 兩組在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),用藥均較安全。

3 討論

CHB 患者的肝細(xì)胞不斷遭受免疫攻擊和炎癥破壞,易發(fā)生肝纖維化。肝纖維化是CHB 向肝硬化發(fā)展的主要中間環(huán)節(jié),其發(fā)生主要機(jī)制是肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的慢性損傷,激活炎性細(xì)胞庫普弗細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子,導(dǎo)致星狀細(xì)胞(HSC)增生、轉(zhuǎn)化和分解,合成大量膠原、蛋白多糖和糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),最終表現(xiàn)為大量ECM 沉積,形成肝臟纖維化。肝組織活檢病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但因肝穿刺是創(chuàng)傷性操作,不能廣泛應(yīng)用。血清肝纖維化標(biāo)志物主要包括ECM 成份及其裂解物、ECM 代謝相關(guān)的酶、整合素/黏附分子、相關(guān)細(xì)胞因子4 大類。臨床上較常用的標(biāo)志物為HA、LN、PC Ⅲ、CIV 等。HA 是目前眾多纖維化生化指標(biāo)中最為敏感和特異的指標(biāo)(80%以上),它能反映慢性肝病肝纖維化性和炎癥性改變,多項(xiàng)研究結(jié)果顯示血中HA 在肝纖維化早期即見顯著增加。LN 可作為反映基底膜變化的指標(biāo),其血清水平被認(rèn)為可反映肝竇毛細(xì)血管化、匯管區(qū)ECM 增生、門脈高壓及肝功能受損的表現(xiàn)。PC Ⅲ、CIV 兩者升高表明纖維沉積,兩者降低表明病變穩(wěn)定。因此血清HA、LN、PC Ⅲ、CIV 等指標(biāo)可從不同角度代表參與肝纖維化形成的成分,反映肝膠原的合成狀態(tài),并與肝纖維化程度密切相關(guān),是目前反映肝纖維化程度較理想的血清化指標(biāo)[2]。

抗肝纖維化治療主要包括去除病因、保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝臟炎癥、拮抗HSC 活化、促進(jìn)膠原降解及促進(jìn)HSC 凋亡等。去除病因即抗病毒治療,作者在恩替卡韋抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療,治療12周時(shí)治療組較對(duì)照組ALT、AST 均明顯下降,且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)至24周時(shí),治療組ALT及AST 下降與對(duì)照組同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與復(fù)方甘草酸苷具有以下藥理、藥效作用有關(guān)：(1)保護(hù)肝細(xì)胞膜;(2)抗炎作用;(3)類固醇樣作用;(4)免疫調(diào)節(jié)作用;(5)抑制病毒增殖、滅活病毒作用。同時(shí)還觀察到ETV 聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療,治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,原因是復(fù)方甘草酸苷在抗肝纖維化中也有一定的作用,復(fù)方甘草酸苷是甘草酸苷與甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)合物,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明甘草酸苷可顯著抑制小鼠成纖維細(xì)胞PCI、PC Ⅲ的mRNA 表達(dá),使PCI、PC Ⅲ合成減少,從而防止小鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化[3],并能抑制HSC 的增殖而降低膠原產(chǎn)生,隨著甘草甜素濃度的增加或作用時(shí)間的延長(zhǎng),SHC 增殖抑制也明顯增強(qiáng),表現(xiàn)出濃度時(shí)間依賴性,在肝纖維化中心環(huán)節(jié)上干擾纖維化的形成,使肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)[4]。

因此,復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療CHB,不但能去除病因,有效抑制炎癥反應(yīng),而且能阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維的形成和發(fā)展,值得臨床推廣與應(yīng)用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華肝臟病雜志,2011,19(1)：13

[2]周永安.復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合IFN-α對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標(biāo)的影響.山東醫(yī)藥,2009,49(35)：51

[3]王吉耀,劉維田,胡美云,等.甘草酸對(duì)成纖維細(xì)胞I-Ⅲ型前膠原mRNA 表達(dá)的抑制作用.中華消化雜志,1997,17(1)：81

[4]秦文燕,曹群奮,陳勇華,等.甘草甜素抑制肝細(xì)胞增殖及其調(diào)控機(jī)制的探討.中國(guó)藥物與臨床,2011,11(11)：1279