諸葛銘寧 蔡玉琴 斯重陽 馬淑平

高血壓和胰島素抵抗(IR)密切相關［1］，脂蛋白脂酶(LPL)是調節(jié)體內三酰甘油(TG)和血漿脂蛋白代謝的重要因子，其活性降低與IR關系密切。本實驗用SD大鼠經果糖飼料喂養(yǎng)造成IR后，分別給予厄貝沙坦與羅格列酮，比較二種藥物對其血壓和血清LPL含量的影響。

1 材料與方法

1．1 動物來源與分組 由河北醫(yī)科大學動物室提供6周齡雄性SD大鼠30只，食物中能量的70%由果糖提供，25%由蛋白質提供，5%由脂肪提供，喂養(yǎng)4周造成IR。之后將大鼠隨機分為果糖喂養(yǎng)組(FG組)、厄貝沙坦治療組(IFG組)和羅格列酮治療組(RFG組)，每組10只。IFG組于果糖喂養(yǎng)同時給予厄貝沙坦片(賽諾菲公司產品)，按3 mg·kg－1·d－1溶于飲水中灌胃;RFG組于果糖喂養(yǎng)同時給予羅格列酮片(葛蘭素史克公司產品)，按50 mg·kg－1·d－1溶于飲水中灌胃。8周后宰殺動物，采血并觀察結果。

1．2 實驗方法 試驗期間，每周二8∶00～10∶00將30只大鼠在38℃箱中預熱10 min后，用尾袖法測量大鼠尾動脈血壓，主要儀器為RBP-1B型大鼠血壓計(中日友好臨床醫(yī)學研究所生產)。在采血前1 d 18∶00后禁食水，于晨8∶00給予戊巴比妥鈉(30 mg/kg)麻醉，采鼠尾靜脈血 0．5 ml，不抗凝，2 000～3 000 r/min離心10 min，取血清0．1 ml，采用葡萄糖氧化酶法檢驗空腹血糖(FPG)，試劑盒從北京中山生物技術開發(fā)公司購買(批間變異＜10%，批內變異＜5%)，儀器為Vitalab Micro半自動生化分析儀(荷蘭);用胰島素放射免疫分析藥盒測定血清中FINS含量;按照李光偉等［2］的方法計算胰島素敏感指數(ISI)，ISI=1n［I/(FPG × FINS)］?？崭寡迥懝檀?TC)、TG、極低密度脂蛋白(VLDL)和游離脂肪酸(FFA)的測定用酶學方法;血清LPL含量采用敏感的雙抗體夾心酶聯(lián)免疫(ELISA)方法測定。

表13組大鼠SBP、FPG、FINS、ISI和TG、TC、VLDL、FFA、LPL比較n=10，±s

表13組大鼠SBP、FPG、FINS、ISI和TG、TC、VLDL、FFA、LPL比較n=10，±s

注:與 FG 組比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與 IFG 組比較，△P ＜0．05，☆P ＜0．01

組別 SBP(mm Hg)FPG(mmol/L)FINS(mU/L) ISI TG(mmol/L) TC(mmol/L)VLDL(mmol/L)FFA(mmol/L) LPL(ng/ml)FG 組 148±18 5．9±0．6 71±19 －3．39±0．36 0．62±0．17 1．43 ±0．21 0．32 ±0．12 0．71 ±0．12 1．12 ±0．14 IFG 組 113 ±20# 6．1 ±0．4 60 ±17# －2．93 ±0．21# 0．52 ±0．19# 1．36 ±0．21 0．23 ±0．09* 0．50 ±0．07# 1．37 ±0．26#RFG 組 128 ±17#△ 5．7 ±0．6 43 ±13#☆ －2．48 ±0．31#☆ 0．41 ±0．24#☆ 1．13 ±0．36# 0．25 ±0．11* 0．42 ±0．11#☆ 1．53 ±0．23#☆

1．3統(tǒng)計學分析應用SPSS 11．5統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，在進行方差齊性檢驗后，組間比較用單因素方差分析(ANOVA)，兩兩之間比較使用q檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

收縮壓(SBP)比較，F(xiàn)G組較其他2組高(P ＜0．01)，RFG組高于IFG組(P＜0．05);FPG在3組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05);FINS比較，F(xiàn)G組高于其他2組(P ＜0．01)，IFG 組高于RFG組(P ＜0．01);ISI比較，F(xiàn)G組低于其他2組(P ＜0．01)，IFG組低于RFG組(P ＜0．01)。TG 比較，F(xiàn)G 組高于其他2組(P＜0．01)，IFG組高于RFG組;TC比較，RFG組低于其他2組(P＜0．01)，F(xiàn)G組和IFG組間差異無統(tǒng)計學意義(P ＞ 0．05);VLDL比較，F(xiàn)G 組高于其他2組(P ＜0．05)，IFG組和RFG組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05);FFA比較，F(xiàn)G組高于其他2組(P ＜0．01)，IFG組高于RFG組(P ＜0．01);LPL含量比較，F(xiàn)G組低于其他2組(P＜0．01)，IFG組高于FG組(P ＜0．01)。見表1。

3 討論

IR是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，高血壓又是該綜合征的主要組成部分［3］;IR、高胰島素血癥和高血壓密切相關。胰島素是脂肪代謝的重要調節(jié)因素，它的作用包括抑制激素敏感脂肪酶和增強LPL活性。LPL是水解循環(huán)載脂蛋白中TG分子的主要反應酶，除了水解作用外，LPL還作為脂蛋白受體的配體，促進細胞攝取脂蛋白顆粒。隨著高脂血癥患者的增多和對脂毒性認識的深入，對LPL的研究得到了重視［4］。我們應用果糖飲食復制了IR動物模型，其血清TC、TG、VLDL和FFA均造成了不同程度增高，ISI明顯降低，血清LPL含量降低，血壓升高，并在FPG水平保持正常的情況下出現(xiàn)了高胰島素血癥。

厄貝沙坦是ARB類抗高血壓藥物，大規(guī)模臨床試驗如LIFE，VALUE證實ARB類藥物可增強2型糖尿病患者的胰島素敏感性［5，6］，研究表明厄貝沙坦可抑制轉基因小鼠代謝綜合征模型的高胰島素血癥、高血壓和肥胖的發(fā)生［7］。厄貝沙坦的降脂機制可能為:(1)厄貝沙坦對AT1的阻斷促進了脂肪細胞分化及其對FFA的攝?。?］;(2)通過抑制交感神經興奮和增加胰腺胰島素釋放使脂肪組織LPL含量增量調節(jié)［9］。應用厄貝沙坦處理后的IR大鼠模型血壓明顯下降，ISI升高，血清TG、LDL、FFA降低，血清LPL含量升高。

羅格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其作用是與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)結合并使其激活，調節(jié)與胰島素作用相關的多種基因的表達;通過PPAR-γ的作用使LPL表達增加，加速TG分解，減少血清中TG水平［10］;羅格列酮還能夠增加骨骼肌對FFA和TG的攝取，降低IR動物血糖、血漿胰島素和TC水平［11］。高血壓與胰島素敏感性密切相關，羅格列酮可降低血漿FFA的濃度，改善胰島素敏感性，降低血壓［12］。Gaikwad等［13］研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮能降低IR大鼠血糖、血漿胰島素及TC水平，減弱血管緊張素Ⅱ的反應。大規(guī)模的臨床試驗PROactive證明，噻唑烷二酮類藥物有一定的降血壓作用［14］，其降壓機制可能與該類藥物影響腎素-血管緊張素調節(jié)系統(tǒng)有關。我們應用羅格列酮干預IRSD大鼠后，ISI升高，血清LPL含量增加，血清TC、TG、VLDL和FFA降低，且有輕度降低血壓的作用。

綜上所述，厄貝沙坦和羅格列酮均有不同程度的增加胰島素敏感性、改善IR、降低血脂及血壓的作用。厄貝沙坦比羅格列酮降壓作用顯著，而羅格列酮在改善IR和脂代謝方面的作用優(yōu)于厄貝沙坦。

1 Eckel RH，Grundy SM，Zimmet PZ．The metabolic syndrome．Lancet，2005，365:1415-1428．

2 李光偉，Bennett PH．關于空腹血糖、空腹胰島素乘積的倒數在流行病學研究中應用的補充說明．中華糖尿病雜志，2005，4:247-249．

3 何霧云，陳曉平．PPAR-γ激動劑的降壓作用．心血管病學進展雜志，2008，29:313-316．

4 張小英，李圣賢，胡耀敏，等．野生型人LPL及聯(lián)合突變體原核表達載體構建及抗體制備．上海交通大學學報(醫(yī)學版)，2008，28:125-129．

5 Dahlof B，Devereux RB，Kjeldsen SE，et al．Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study(LIFE):a randomised trial against atenolol．Lancet，2002，359:995-1003．

6 Julius S，Kjeldsen SE，Weber M，et al．Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine:the VALUE randomised trial．Lancet，2004，363:2022-2031．

7 Ortlepp JR，Breuer J，Eitner F，et al．Inhibition of the renin-angiotensin system ameliorates genetically determined hyperinsulinemia．Eur J Pharmacol，2002，436:145-150．

8 劉強，佘強．伊貝沙坦與氨氯地平降壓療效比較及對血清游離脂肪酸的影響．中國藥房，2010，21:3381-3383．

9 Saranteas T，Lolis E，Mourouzis C，et al．Effect of Losartan on insulin plasma concentrations and LPL activity in adipose tissue of hypertensive rats．Horm metab Res，2003，35:164-168．

10 況錦，趙春輝，陳健?。_格列酮對2型糖尿病患者心血管系統(tǒng)的影響．醫(yī)學綜述，2009，15:2175-2178．

11 Askari B，Kanter JE，Sherrid AM，et al．Rosiglitazone inhibits acyl-CoA synthetase activity and fatty acid partitioning to diacylglycerol and triacylglycerol via a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-independent mechanism in human arterial smooth muscle cells and macrophages．Diabetes，2007，56:1143-1152．

12 Panunti B，Kunhiraman B，F(xiàn)onseca V．The impact of antidiabetic thera-pies on cardiovascular disease．Curr Atheroscler Rep，2005，7:50-57．

13 Gaikwad AB，Viswanad B，Ramarao P．PPAR gamma agonists partially restores hyperglycemia induced aggravation of vascular dysfunction to angiotensin II in thoracic aorta isolated from rats with insulin resistance．Pharmacological Research，2007，55:444-447．

14 Dormandy JA，Charbonnel B，Eckland DJ，et al．Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular E-vents):a randomised controlled trial．Lancet，2005，366:1279-1289．