王彥斌 王秋慧 孟偉 張輝 相華 常帥 鄭海燕 榮景

貧血是慢性腎功能衰竭(CRF)的常見并發(fā)癥，缺鐵是其常見原因，尤其對于維持性血液透析(MHD)患者，每年經(jīng)透析丟失的鐵量高達1～3 g［1］，歐美治療指南均推薦靜脈補鐵治療腎性貧血［2，3］。但CRF本身可誘發(fā)微炎癥反應(yīng)，MHD 不但不能改善炎癥狀態(tài)［4，5］，相反透析器濾過膜的孔徑、通量及材質(zhì)等因素還可加重微炎癥反應(yīng)［4，6］，而靜脈補鐵會進一步加重 MHD患者的微炎癥狀態(tài)［7，8］。持續(xù)的微炎癥狀態(tài)是否會對靜脈補鐵的療效產(chǎn)生影響，國內(nèi)外未見相關(guān)研究。我們通過血必凈改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)，探討了不同微炎癥狀態(tài)下靜脈補鐵的療效差異，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本研究為單中心前瞻性研究，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2011年10月至2012年10月在我院腎病科病房住院及血液凈化中心門診透析病情穩(wěn)定至少1個月的MHD患者45例，男27例，女18例;年齡25～78歲;透析時間2～84個月。

1．2 入選標(biāo)準(zhǔn)［9，10］血紅蛋白(Hb)≤90 g/L，或紅細(xì)胞比容(HCT)≤27%;血清鐵蛋白(SF)＜500 μg/L，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≤25%;計算所得體內(nèi)缺鐵總劑量≥1 000 mg［計算公式:總補鐵量 =體質(zhì)量(kg)×(Hb目標(biāo)值 －Hb實際值)(g/L)×0．24+貯存鐵量(Hb目標(biāo)值=150 g/L，貯存鐵量=500 mg)］;8周內(nèi)無輸血史，且4周內(nèi)未使用過靜脈鐵劑;無鐵劑過敏史;無嚴(yán)重肝病、活動性潰瘍、哮喘、感染、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、急慢性失血、嚴(yán)重營養(yǎng)不良(血清白蛋白＜25 g/L);同意參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。

1．3 退出標(biāo)準(zhǔn) 研究期間因病情需要輸血者;研究期間發(fā)生嚴(yán)重感染、頑固性心力衰竭、嚴(yán)重營養(yǎng)不良者;發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不能繼續(xù)進行研究者;患者中途不同意或未按規(guī)定完成全部療程者。

1．4 方法

1．4．1 分組:將45例患者隨機分為Ⅰ組(森鐵能+血必凈組，15例)、Ⅱ組(森鐵能組，16例)和Ⅲ組(多糖鐵口服對照組，14例)。3組間治療前年齡、體質(zhì)量、透析時間、Hb、HCT、血清鐵(SI)、SF、C 反應(yīng)蛋白(CRP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)，具有可比性。見表1。

表13組患者治療前情況對比表±s

表13組患者治療前情況對比表±s

項目 Ⅰ組(n=15) Ⅱ組(n=16) Ⅲ組(n=14)16±17 11±10 10±3 53±12 45±11 50±16體重(kg) 58±13 62±11 63±12透析時間(月) 22±20 21±15 21±13 Hb(g/L) 78±10 74±8 78±11 HCT 0．256 ±0．030 0．241 ±0．029 0．249 ±0．027 SI(mmol/L) 11．3 ±4．8 10．2 ±2．8 11．8 ±3．2 SF(ng/ml) 158±89 147±70 182±108 CRP(mg/L)年齡(歲)

1．4．2 藥品:蔗糖鐵注射液(森鐵能，南京恒生制藥廠)，批號120303，規(guī)格5 ml，100 mg(鐵)。多糖鐵膠囊(紅源達，青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司)，批號120610，規(guī)格0．15 g(以鐵計)。血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)，批號1207172，規(guī)格10 ml。

1．4．3 用藥方法及療程:①Ⅰ組，使用森鐵能+血必凈:森鐵能使用方案為首次使用行過敏試驗［25 mg溶于50 ml 0．9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注15 min以上，然后觀察1 h，如無過敏反應(yīng)，再將剩余的75 mg溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液中靜脈滴入］，然后每周2次(森鐵能100 mg溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液)于透析結(jié)束時靜脈滴入，靜滴時間≥30 min，每位患者均補鐵1 000 mg，治療時間5周。血必凈使用方案為50～100 ml/d，分1～2次溶于等量0．9%氯化鈉溶液中緩慢靜滴，劑量依據(jù)患者微炎癥狀態(tài)程度而定，使用天數(shù)8～20 d，總劑量50～200支。②Ⅱ組，僅使用森鐵能，方法同前。③Ⅲ組，為口服對照組，僅使用多糖鐵口服，劑量為0．15 g，2次/d。3組患者觀察時間均為5周，靜脈補鐵結(jié)束時檢測相關(guān)指標(biāo)。

1．4．4 伴隨用藥:所有患者均繼續(xù)使用常規(guī)用藥，促紅細(xì)胞生成素(EPO)劑量為100 ～150 U·kg－1·周－1，如 Hb≥120 g/L，則減量25%;觀察期內(nèi)針對貧血的葉酸、維生素B12等藥物依據(jù)患者治療需要常規(guī)給予;禁用其他鐵劑及可能影響鐵代謝的藥物，如細(xì)胞毒藥物、激素等。

1．4．5 血液凈化方法:頻率為2～3次/周，4～5 h/次。血流量180～280 ml/min，血液濾過1/周，其余為血液透析。血液濾過使用Fresenius 4008S血濾機，采用前稀釋法，置換液流量125～170 ml/min，透析器采用一次性Fresenius高通量聚砜膜空心纖維透析器;血液透析使用Fresenius 4008B或NIPRO NCU-12血液透析機，透析液流量500 ml/min，透析器采用一次性Fresenius聚砜膜空心纖維透析器。3組患者在血液凈化劑量及選用透析器等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1．5 觀測指標(biāo) (1)治療前一般情況:對比3組間年齡、體質(zhì)量、透析時間、Hb、HCT、SI、SF、CRP 情況，明確各組間可比性;(2)對貧血及缺鐵療效的比較:對比3組間治療后Hb、HCT、SI情況;(3)對微炎癥狀態(tài)的影響:對比3組間CRP情況;(4)CRP變化量(ΔCRP)與SF變化量(ΔSF)相關(guān)性研究:分析Ⅰ、Ⅱ組所有患者ΔCRP與ΔSF的相關(guān)性;(5)不良反應(yīng):觀察3組間不良事件，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。相關(guān)檢驗均為透析當(dāng)日晨空腹采血。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件，3組間治療前后數(shù)據(jù)的比較均采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗;ΔCRP與ΔSF的相關(guān)性研究采用雙變量相關(guān)分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究無退出患者，試驗完成率100%。

2．1 對貧血及缺鐵療效的比較 Ⅰ組Hb及HCT優(yōu)于Ⅱ組及Ⅲ組(P ＜0．05)，Ⅱ組 Hb及 HCT優(yōu)于Ⅲ組(P ＜0．05);Ⅰ、Ⅱ組SI優(yōu)于Ⅲ組(P ＜0．05)。見表2。

表23組患者治療后Hb、HCT、SI情況比較表±s

表23組患者治療后Hb、HCT、SI情況比較表±s

注:與Ⅰ組比較，*P ＜0．05;與Ⅲ組比較，#P ＜0．05

項目 Ⅰ組(n=15) Ⅱ組(n=16) Ⅲ組(n=14)Hb(g/L) 109±13* 93±7*# 85±10*HCT 0．349 ±0．041* 0．298 ±0．019*# 0．273 ±0．028*SI(mmol/L) 18．6 ±5．7# 17．5 ±2．8#14．6 ±4．6

2．2 對微炎癥狀態(tài)的影響 Ⅰ組CRP(5．40±6．84)mg/L，Ⅱ組 CRP(18．75 ±15．91)mg/L，Ⅲ組 CRP(9．73 ± 2．71)mg/L。Ⅰ組低于Ⅱ組(t=2．998，P=0．006)及Ⅲ組(t=2．207，P=0．036)，Ⅱ組高于Ⅲ組(t=2．092，P=0．046)。

2．3 ΔCRP與 ΔSF相關(guān)性研究 Ⅰ、Ⅱ組所有患者 ΔCRP與ΔSF 呈正相關(guān)(r=0．579，P=0．001)。見圖1。

2．4 不良反應(yīng) 治療期間3組患者均未出現(xiàn)不適，不良反應(yīng)發(fā)生率均為0。

3 討論

3．1 不同補鐵途徑對MHD患者貧血及缺鐵療效的比較 在促紅細(xì)胞生成素(EPO)劑量充足的情況下，MHD患者貧血改善不佳的一個重要原因就是缺鐵，主要與攝入不足、透析丟失(約1～3 g/年)以及各種原因造成的失血有關(guān)，鐵缺乏使亞鐵血紅素和珠蛋白的合成緩慢，影響紅細(xì)胞的生成［1］。對MHD患者而言，單純口服補鐵已經(jīng)不能滿足需要，故相關(guān)指南均推薦靜脈補鐵［2，3］。本研究發(fā)現(xiàn)靜脈補鐵對MHD患者貧血療效優(yōu)于口服補鐵，與國內(nèi)相關(guān)文獻報道［9－12］一致。

圖1 ΔCRP與ΔSF關(guān)系圖

3．2 微炎癥狀態(tài)的改善有利于MHD患者貧血的糾正 最新研究表明炎癥狀態(tài)可影響非透析CRF患者的紅細(xì)胞生成及鐵代謝［13］，而MHD及靜脈補鐵又進一步加重患者的微炎癥狀態(tài)［4－8］。在鐵劑充足時，對EPO反應(yīng)不足首先應(yīng)考慮并糾正感染及炎癥因素［1］。CRF時循環(huán)中存在以腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)及白介素-6(IL-6)等炎癥介質(zhì)水平和以CRP為代表的正性急性時相蛋白水平增高為特征的炎癥反應(yīng)［1］，其中CRP是金指標(biāo)且為預(yù)測患者短期死亡率的獨立危險因素［4，14］，故本研究選擇CRP為微炎癥程度指標(biāo)，臨床檢測方便且經(jīng)濟。本研究發(fā)現(xiàn)微炎癥狀態(tài)的改善與MHD患者貧血的糾正密切相關(guān):靜脈補鐵可加重患者的微炎癥狀態(tài)，與國內(nèi)研究報道［7，8，15］一致;血必凈改善微炎癥狀態(tài)后會在靜脈補鐵療效的基礎(chǔ)上進一步顯著改善MHD患者的貧血。微炎癥狀態(tài)是MHD患者客觀存在的事實，目前尚無有效治療手段［1］。血必凈作為目前唯一得到公認(rèn)的用于減輕炎癥反應(yīng)［16，17］的中藥復(fù)方注射液，已成為膿毒血癥急救醫(yī)學(xué)的常規(guī)用藥，該方共有至少41種化學(xué)組份，17種已得到確認(rèn)，包括核苷、黃酮、氨基酸、苯丙酸、單萜、酚酸及苯肽內(nèi)酯七大類［18］;化學(xué)成分中與炎癥靶點5-脂氧合酶(5-LOX)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)及IKK蛋白激酶亞基-2受體結(jié)合效應(yīng)較好的分別有30、36、8個分子，有效成分中16個分子與2個或3個靶點存在作用，其中15個分子對靶點5-LOX和COX-2有抑制作用，迷迭香酸對3個靶點均有作用［19］。結(jié)合CRF時貧血的發(fā)病機制推測，血必凈改善微炎癥狀態(tài)進而改善貧血的機制可能有:(1)增加殘余腎組織對EPO的分泌，改善骨髓紅系集落形成單位(CFU-E)對EPO的反應(yīng);(2)延長紅細(xì)胞壽命;(3)改善鐵劑的吸收、釋放和分布;(4)改善腸道功能，增加葉酸、維生素B12及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收;(5)改善甲狀旁腺功能亢進。

3．3 微炎癥狀態(tài)與SF的關(guān)系 在MHD患者貧血的診療中常常遇到各項指標(biāo)均提示缺鐵，但SF＞500 μg/L，甚至達數(shù)千水平的情況，此時常常需要進行TSAT檢查以進一步確定患者缺鐵，對于很多沒有條件開展TSAT檢查的醫(yī)院同仁來說，只能畏手畏腳，甚至不敢越雷池半步，最終受損失的只能是患者。本研究探討了微炎癥狀態(tài)與SF的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)，更勿言患者存在感染時的SF水平，微炎癥狀態(tài)會使SF值升高，干擾臨床對靜脈補鐵指征的判斷，為MHD患者補鐵治療提供了一個新的視角和經(jīng)驗借鑒。

綜上所述，靜脈補鐵可顯著改善MHD患者的貧血，但會加重其微炎癥狀態(tài);血必凈改善微炎癥狀態(tài)后會在靜脈補鐵療效的基礎(chǔ)上進一步顯著改善MHD患者的貧血;微炎癥狀態(tài)會使SF值升高，干擾臨床對靜脈補鐵指征的判斷。

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