郭莉莉，柏根基，陶維靜，張 輝，王德杭

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安一院磁共振室，江蘇 淮安 223300；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029）

乳腺疾病是女性常見(jiàn)病及多發(fā)病，及時(shí)明確病變性質(zhì)，對(duì)患者的治療和預(yù)后有重要意義。近年來(lái)，MRI功能成像技術(shù)在乳腺疾病診斷方面的作用逐漸受到重視[1－2]。其中，DWI已被廣泛應(yīng)用于腦部病變的診斷和鑒別診斷中[3－4]，但在乳腺病變中的應(yīng)用目前仍處于研究探索階段。筆者采用Meta分析方法分析國(guó)內(nèi)DWI鑒別乳腺良惡性病變的研究結(jié)果，以綜合定量評(píng)價(jià)DWI對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索包括Cochrane圖書館、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。發(fā)表年限均為2008年1月～2011年12月。本研究不包括尚未公開(kāi)發(fā)表的文章。中文檢索詞包括：“彌散加權(quán)成像、乳腺疾病”。英文檢索詞為“DWI OR diffusion-weighted imaging AND breast lesion”；語(yǔ)種限定為“中文和英文”；研究對(duì)象限定在“人類”；將發(fā)表類型為“綜述”、“信件”、“評(píng)論”、“社論”和“病例報(bào)告”的文章排除。為盡量避免漏查文獻(xiàn)，采用網(wǎng)上檢索及手工檢索相結(jié)合的方法，對(duì)所檢索的文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行2次檢索。由2名評(píng)價(jià)員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行檢索，如遇分歧經(jīng)討論確定。根據(jù) QUADAS[5]條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每個(gè)研究逐條按照“是”、“否”、“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)篩選根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)篩選與診斷試驗(yàn)方法組中關(guān)于診斷試驗(yàn)性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]，具體納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①研究目的為評(píng)價(jià)或探討DWI對(duì)乳腺良惡性病變鑒別的診斷價(jià)值；②研究對(duì)象包括乳腺病變所有常見(jiàn)的病理類型；③研究對(duì)象≥30例，且良惡性病變例數(shù)分別≥10例；④A級(jí)或B級(jí)的文獻(xiàn)，包括前瞻性或回顧性研究；⑤有臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；⑥能直接或間接獲得DWI診斷乳腺病變良惡性的真、假陽(yáng)性值及真、假陰性值。

1.3 數(shù)據(jù)提取

1.3.1 研究背景和設(shè)計(jì)信息的提取 2名專家從選擇的文獻(xiàn)中獨(dú)立提取試驗(yàn)信息，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商解決。提取數(shù)據(jù)包括：研究者、發(fā)表時(shí)間、研究國(guó)家；研究對(duì)象的數(shù)量、平均年齡、年齡范圍；研究的連續(xù)性和類型（前瞻性或回顧性）。MRI場(chǎng)強(qiáng)≥1.5T者歸入高場(chǎng)強(qiáng)；＜1.5T者歸入低場(chǎng)強(qiáng)。掃描序列含普通序列和快速序列（FSE和FFE）等。

1.3.2 DWI結(jié)果信息的提取 包括b值，良性和惡性病變的平均ADC值，正常乳腺的平均ADC值，區(qū)別良惡性病變的ADC閾值。

1.3.3 診斷參數(shù)信息的提取 包括真陽(yáng)性值、假陽(yáng)性值、真陰性值、假陰性值、敏感度、特異度、診斷準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比和陰性似然比。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Stata 11.0軟件完成敏感度、特異度的匯總分析。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用Q檢驗(yàn)，Q服從自由度為k-1的χ2分布，Q值越大，其對(duì)應(yīng)P值越小。若Q值 ＞，則P ＜α，表明納入研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析；反之，若Q值＜，則P ＞α，表明納入研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型行Meta分析。

1.4.2 Meta分析 按照相應(yīng)的效應(yīng)模型，首先將各個(gè)研究的敏感度和特異度進(jìn)行Logit變換，再按照權(quán)重大小進(jìn)行匯總，最后進(jìn)行反Logit變換得出加權(quán)匯總敏感度和特異度及相應(yīng)的95%可信區(qū)間，并繪制森林圖。

1.4.3 建立匯總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC曲線）繪制SROC曲線，并計(jì)算其曲線下面積（aera under curve，AUC），曲線越接近坐標(biāo)軸左上角，AUC則越接近100%，表明該檢查的診斷價(jià)值越高。

1.4.4 敏感度分析 將結(jié)果可疑的文獻(xiàn)排除后，重新行Meta分析，所得結(jié)果與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，若敏感度分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，即匯總敏感度、特異度和納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，表明納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性好，結(jié)果較為可信；反之，提示有潛在的重要因素干預(yù)結(jié)果，在解釋結(jié)果和下結(jié)論時(shí)需明確爭(zhēng)議的來(lái)源[7]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初篩后得到17篇，最終通過(guò)全文閱讀后排除與研究目的不符者6篇，排除研究對(duì)象不足20例者4篇，最后納入7篇。

2.2 數(shù)據(jù)提取 研究病灶共503個(gè)，良性病灶的平均ADC值范圍為（1.307～2.050）×10－3mm2／s，惡性病灶為（0.904～1.410）×10－3mm2／s，良惡性鑒別 的 ADC 閾 值 范 圍 為 （1.065～1.822）×10－3mm2／s。DWI鑒別乳腺病變良惡性的敏感度范圍為58%～99%，特異度范圍為52%～97%。納入文獻(xiàn)[8－14]的提取信息及 QUADAS評(píng)價(jià)見(jiàn)表1～4。

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) Q＝5.66，自由度＝5，P＞0.250，因納入研究數(shù)目較少，為增大檢驗(yàn)效能，選擇檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.10，接受同質(zhì)性假設(shè)，采用固定效應(yīng)模型行加權(quán)定量合并。對(duì)納入文獻(xiàn)行QUADAS評(píng)價(jià)，顯示文獻(xiàn)證據(jù)可靠。

2.3.2 Meta分析 匯總加權(quán)敏感度、特異度及95%可信區(qū)間分別為88%（81%～92%）、85%（78%～90%）（見(jiàn)圖1，2）。

2.3.3 建立SROC曲線（見(jiàn)圖3） SROC曲線的AUC為0.92。

表1 納入文獻(xiàn)研究背景和設(shè)計(jì)信息

表2 納入文獻(xiàn)ADC值測(cè)量結(jié)果 ×10－3 mm2／s

表3 納入文獻(xiàn)診斷試驗(yàn)參數(shù)

表4 納入文獻(xiàn)的QUADAS評(píng)價(jià)

3 討論

DWI是目前唯一能觀察活體水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的成像方法，能從分子水平反映人體組織的空間組成和病理生理狀態(tài)下各組織成分之間交換水分的功能狀況，從而檢測(cè)出與組織含水量有關(guān)的形態(tài)學(xué)和病理學(xué)的早期改變，但在乳腺病變?cè)\斷中的應(yīng)用目前仍處于研究探索階段。DWI有助于乳腺病變鑒別診斷[15]，但ADC值診斷乳腺癌的敏感度和特異度，不同的研究者報(bào)道數(shù)據(jù)有一定差別，而且國(guó)內(nèi)有關(guān)DWI鑒別乳腺病變方面的系統(tǒng)回顧性文獻(xiàn)少見(jiàn)。筆者采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法和Meta分析軟件，按照循證醫(yī)學(xué)的要求將其中高質(zhì)量的文獻(xiàn)納入研究，以增加結(jié)果的可信性，在計(jì)算出匯總加權(quán)敏感度和特異度的同時(shí)，還繪制了SROC，以為DWI鑒別乳腺良惡性病變的診斷價(jià)值進(jìn)行更加全面的量化分析，為后續(xù)研究和臨床決策提供指導(dǎo)。

納入研究的7篇文獻(xiàn)中，MRI場(chǎng)強(qiáng)均為1.5T，DWI掃描序列均采用SE-EPI，不存在MRI場(chǎng)強(qiáng)及掃描序列不同的亞組分析。同時(shí)，本研究的納入文獻(xiàn)中，7篇均取b高＝1000s／mm2，克服了不同b值下測(cè)量的ADC值差異，以免影響鑒別良惡性病變的診斷效能。同時(shí)b高＝1000s／mm2取值在文獻(xiàn)中最常見(jiàn)[16－18]，較真實(shí)地反映實(shí)際擴(kuò)散系數(shù)，圖像有較好的SNR。

圖1 DWI鑒別乳腺良惡性病變敏感度的森林圖。所對(duì)應(yīng)的7個(gè)方塊分別表示7個(gè)納入研究的敏感度，其兩側(cè)的直線為相應(yīng)的95%可信區(qū)間。直線分布越窄，說(shuō)明該研究的精度越大，在加權(quán)時(shí)給予的權(quán)重越大，最下方菱形表示匯總敏感度及相應(yīng)的95%可信區(qū)間 圖2 DWI鑒別乳腺良惡性病變的特異度的森林圖。所對(duì)應(yīng)的7個(gè)方塊分別表示7個(gè)納入研究的特異度，其兩側(cè)的直線為相應(yīng)的95%可信區(qū)間。直線分布越窄，說(shuō)明該研究的精度越大，在加權(quán)時(shí)給予的權(quán)重越大，最下方菱形表示匯總特異度及相應(yīng)的95%可信區(qū)間 圖3 納人研究的SROC。“×”為根據(jù)各個(gè)研究的敏感度和特異度繪制的散點(diǎn)，其大小表示按精度給予的權(quán)重?！艏八诘幕疑珔^(qū)域?yàn)閰R總加權(quán)敏感度和特異度及95%可信區(qū)間

關(guān)于DWI鑒別乳腺病變良惡性的敏感度和特異度，各家報(bào)道存在差異，分析原因，可能是診斷閾值的選擇方法不同和研究對(duì)象選擇的偏倚。納入文獻(xiàn)選取的 ADC閾值最低為1.065×10－3mm2／s[10]，最高則為1.822×10－3mm2／s[11]。其中邵華等[11]將惡性腫瘤的95%CI上界作為界值，同時(shí)患者中包含炎性病變，特異度偏低（71%）；李瑋等[12]沒(méi)有說(shuō)明如何選擇診斷閾值，其敏感度偏低（73%）；于向榮等[10]采用 ROC法獲得 ADC診斷閾值，與李瑋等[12]特異度相似；邵華等[11]與白偉等[14]敏感度相似；Inoue等[8]和彭薇等[13]選擇 ADC 閾值接近，特異度相似；Yili等[9]敏感度和特異度偏高，推測(cè)與選擇典型患者及采用ROC法獲得ADC診斷閾值有關(guān)。本文Meta分析結(jié)果顯示，匯總敏感度和特異度分別為88%和85%。敏感度分析逐一排除結(jié)果差異最大的研究后，文獻(xiàn)的異質(zhì)性無(wú)實(shí)質(zhì)性改變，匯總敏感度和特異度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明本研究評(píng)價(jià)出的結(jié)果可信。另外，Rubesova等[19]最近報(bào)道以ROC曲線確定診斷界值，敏感性和特異性均為86%，與本研究結(jié)果較為一致。

同時(shí)，為了更準(zhǔn)確地反映敏感度和特異度間的線性關(guān)系，根據(jù)各研究的比值比（OR）的權(quán)重繪制ROC曲線，即SROC曲線。SROC曲線不受診斷閾值變化的影響，可通過(guò)圖形和面積直接反映診斷性試驗(yàn)的效能[20]。ROC曲線的AUC代表診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，本研究得出的SROC曲線圖形符合判定為診斷價(jià)值較高的檢查方法所應(yīng)得到的圖形，AUC表明DWI診斷的準(zhǔn)確度為0.92，進(jìn)一步肯定了DWI鑒別乳腺良惡性病變的價(jià)值。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法和Meta分析軟件，克服了單個(gè)研究在病例來(lái)源、研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析等方面差異較大、研究樣本偏小的缺點(diǎn)，增加了結(jié)果的可信度，但相關(guān)的文獻(xiàn)較少，且研究多局限性于良惡性分組，關(guān)于不同的組織類型、分級(jí)研究，及ADC值與腫瘤組織類型及侵襲性的關(guān)系未涉及或僅限于初步分析。筆者認(rèn)為進(jìn)一步分析其病理類型與ADC值關(guān)系，可為臨床診治及預(yù)后判斷提供更多影像信息，提高診斷效能，DWI在乳腺病變?cè)\斷中的價(jià)值將會(huì)得到進(jìn)一步體現(xiàn)。

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