楊春燕，李 芳，段宇珠，胡 強(qiáng)，王 怡，陳安寶 (云南省昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，云南 昆明 650101)

血液灌流(HP)治療可有效清除體內(nèi)毒物，明顯提高急性中度、重度中毒患者的搶救成功率，目前已廣泛應(yīng)用于各類急性中毒的臨床救治[1]。HP作為有創(chuàng)且需將血液引出體外進(jìn)行循環(huán)的治療措施，治療中如果抗凝劑使用不當(dāng)，?？砂l(fā)生機(jī)體出血、灌流器和(或)血液管路凝血等情況，使HP這一急救治療技術(shù)應(yīng)用受到限制，而影響患者的治療效果及預(yù)后。目前常用的抗凝劑有普通肝素(SH)和低分子肝素(LMWH)，兩者在HP治療中的有效性及安全性還有待于臨床進(jìn)一步觀察和研究。我科自2009年1月～2011年4月在急性中毒患者的HP治療中，分別采用SH或LMWH作為抗凝藥物，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:HP治療62例急性中毒患者，男30例，女32例，年齡15～84歲，平均34.6歲。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒32例，苯二氮卓類10例，百草枯中毒6例，抗精神病藥中毒5例，抗癲癇藥物4例，混合藥物中毒3例，不明毒物2例。中毒至行HP治療的時(shí)間2～72 h(平均25 h)，共行HP治療120例次。隨機(jī)分為肝素(SH)組60例次，低分子肝素(LMWH)組60例次，兩組患者年齡、性別、體表面積、病情等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血液灌流:兩組均采用HA330大孔樹脂灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)08062730)，血泵為日本NIKKISO公司生產(chǎn)的DKP－22型單泵。建立股靜脈為臨時(shí)性血液通路。系統(tǒng)的設(shè)置、預(yù)沖:①固定灌流器:將灌流器垂直固定在支架上，置于患者右心房水平，動(dòng)脈端向下，靜脈端向上;②沖洗灌流器及管路:灌流前用3000 ml液體預(yù)沖血液管路及灌流器，泵速100～150 ml/min，預(yù)沖液開始為5%葡萄糖溶液500 ml，其后為肝素鹽水1500 ml(每500 ml0.9%NaCl溶液加20 mg肝素)，再用加入100 mg肝素的500 ml生理鹽水預(yù)沖，當(dāng)瓶中剩下300 ml液體時(shí)，將動(dòng)靜脈管路同時(shí)插入0.9%NaCl溶液瓶內(nèi)進(jìn)行閉路循環(huán)20min，最后用加入20 mg肝素的500 ml生理鹽水徹底把含100 mg肝素的0.9%NaCl溶液排出管路后備用，保證灌流器和管路充分肝素化，接管灌流時(shí)盡可能排凈管路中的肝素鹽水;③灌流中血流量設(shè)置及治療時(shí)間選擇:血流量控制在150～180 ml/min，灌流時(shí)間2 h/次(個(gè)別患者連續(xù)灌流4～10 h)，灌流頻率1次/d，依病情1～3次;④血液回輸入體內(nèi):用空氣回血，避免使用0.9%NaCl溶液，以免被吸附的物質(zhì)重新釋放入血。

1.2.2 抗凝方法:①SH組采用普通肝素(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，12500 u/100 mg/支，批號(hào)0811129)。HP治療前常規(guī)靜脈推注首劑0.5 mg/kg，以后每1小時(shí)追加8 mg，治療結(jié)束前半小時(shí)停用。②LMWH組采用低分子量肝素鈉(昆明積大制藥有限公司生產(chǎn)，4250IUXa/支，批號(hào)080711)，血液灌流前一次性靜脈推注4250IUXa，以后不再追加。

1.2.3 標(biāo)本采集:分別于灌流前、后采靜脈血送檢凝血功能和血常規(guī)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 灌流器及血管通路有無凝血:觀察每次灌流后透析器、管路凝血情況。按0～Ⅲ級(jí)共4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，0級(jí):無凝血;Ⅰ級(jí):數(shù)條纖維凝血;Ⅱ級(jí):成束或近半數(shù)纖維凝血;Ⅲ級(jí):完全凝結(jié)，靜脈壓明顯上升，需更換灌流器和血路管道。

1.3.2 患者出血情況:觀察患者臨床出血征象，包括皮膚黏膜、泌尿系、口鼻腔、消化道、腦等有無出血。

1.3.3 凝血功能及血小板:HP治療前后APTT、TT和PLT變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 灌流器和血路管道凝血情況:SH組Ⅰ級(jí)4例次，Ⅱ級(jí)1例次，Ⅲ級(jí)1例次;LMWH組Ⅰ級(jí)1例次，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組灌流器和血路管道凝血情況[例(%)]

2.2 患者出血情況:SH組鼻腔出血1例次，皮膚出血1例次，肉眼血尿3例次，上消化道出血2例次;LMWH組鼻腔出血1例次，皮膚出血1例次。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表2。

2.3 兩組凝血功能及血小板變化情況:SH組治療后APTT、TT較治療前明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PLT較治療前兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);LMWH組灌流前、灌流后APTT、TT、PLT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后SH組較LMWH組APTT、TT明顯延長，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PLT則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表3。

表2 兩組出血情況比較[例(%)]

表3 兩組凝血功能及血小板變化()

表3 兩組凝血功能及血小板變化()

注:與治療前比較，①P＜0.05;與治療前比較，②P＞0.05;與SH組治療前比較，③P＞0.05;與SH組治療后比較，④P＜0.05;與SH組治療后比較，⑤P＞0.05

組別 APTT治療前 治療后PT治療前 治療后PLT治療前 治療后SH組 36.04±3.01 113.40±13.05① 11.90±1.87 20.48±3.01① 190.07±38.74 180.73±48.30②LMWH組 34.07±2.33③ 34.99±2.19②④ 12.88±2.01③ 13.01±1.76②④ 185.03±40.50③ 174.71±50.20②④

3 討論

血液灌流(HP)作為一種以體外循環(huán)、肝素化為基礎(chǔ)的創(chuàng)傷性治療手段，具有一定的危險(xiǎn)性，在治療過程中可出現(xiàn)凝血、出血等并發(fā)癥。如果抗凝劑使用劑量過小，往往造成血液管路和(或)灌流器血栓形成，導(dǎo)致凝血，影響毒物吸附，降低治療效果;反之，若抗凝劑用量過大可引起機(jī)體出血，增加HP治療風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。因此，合理選擇和使用抗凝藥物，既達(dá)到最好的抗凝效果，又最大限度的減少出血的發(fā)生，是HP治療中的關(guān)鍵措施。傳統(tǒng)治療使用普通肝素，具有起效快、半衰期短、抗凝效果好的特點(diǎn)，但藥效具有多可變性及線性劑量反應(yīng)性，個(gè)體差異較大，抗凝效果欠穩(wěn)定，劑量較難掌握，并有引起血小板減少的不良反應(yīng)，極易發(fā)生機(jī)體出血或灌流器、管路凝血;且治療過程中需隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能并需定時(shí)追加藥物[2]。因此，普通肝素不是理想的抗凝藥物。低分子肝素是近年來應(yīng)用于臨床的新型抗凝藥物，其與血漿蛋白及各種細(xì)胞親和力較低，生物利用度高，藥物半衰期長達(dá)12 h，具有較好的線性劑量反應(yīng)，抗凝作用強(qiáng)而穩(wěn)定，致出血少，對(duì)血小板影響小的特點(diǎn)[3－4]。

本組資料表明，SH組和LMWH組灌流器、血路管道凝血的發(fā)生率分別為10%和1.67%，出血發(fā)生率分別為11.67%和3.33%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LMWH的抗凝作用明顯優(yōu)于SH，而致出血作用顯著少于SH。兩種藥物結(jié)果的差異與以下因素有關(guān):SH的平均分子量較大，約為12000d，進(jìn)入體內(nèi)后激活A(yù)T－Ⅲ，同時(shí)結(jié)合及滅活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、ⅩⅡa等多個(gè)凝血因子，通過多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗栓、抗凝作用。且SH抗凝血因子Ⅱa活性/抗凝血因子Ⅹa活性比值僅為1，因抗凝血因子Ⅱa作用較明顯，SH在抗血栓的同時(shí)易誘發(fā)出血;而LMWH平均分子量小于6500d，分子鏈較短，主要與AT－Ⅲ結(jié)合并選擇滅活因子Ⅹa，對(duì)其他凝血因子抑制弱，抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值為1.5～4.0，抗Ⅹa的效應(yīng)較抗Ⅱa明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為明顯的抗血栓與致出血分離現(xiàn)象，抗血栓的作用大于抗凝血酶的作用[5－6]。因此，LMWH具有較強(qiáng)的抗血栓作用，而并發(fā)出血的不良反應(yīng)較少。

本組病例顯示，SH組HP治療后APTT、TT較治療前明顯延長，提示患者存在潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。而LMWH對(duì)APTT、TT無明顯得延長作用，提示LMWH對(duì)凝血功能無明顯影響，患者發(fā)生出血的可能性低，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。這與LMWH主要作用于凝血因子Ⅹa，對(duì)凝血因子Ⅱa作用較弱，抑制凝血酶的功能不明顯有關(guān)[8]。

本組資料還顯示，LMWH組HP治療前后血小板計(jì)數(shù)無明顯變化，與LMWH促血小板聚集作用弱，受PF4的作用小，對(duì)血小板無明顯影響有關(guān)[9]。由于HP治療時(shí)預(yù)沖液肝素濃度過高、灌流時(shí)間偏短、灌流器吸附材料的組織相容性差、肝素使用劑量過大時(shí)間過長、免疫異常及SH可加速血小板聚集，增強(qiáng)血小板釋放因子4(PF4)作用等原因均可使患者血小板減少[9－11]。但本研究SH組并未出現(xiàn)血小板減少，這可能與HP治療中使用低濃度SH預(yù)沖液，SH用量小，并充分預(yù)沖灌流器和血路管道有關(guān)。由于本組病例例數(shù)少，通過上述措施是否可避免血小板減少的發(fā)生，還有待進(jìn)一步大樣本的觀察和驗(yàn)證。

總之，血液灌流治療中采用低分子肝素作為抗凝劑，具有抗凝效果好，抗凝作用穩(wěn)定，對(duì)凝血功能影響小，并發(fā)出血少，只需一次給藥及治療中無需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)。與普通肝素相比可明顯減少灌流器、血路管道凝血和機(jī)體出血的發(fā)生率，是一種有效、安全、方便的抗凝劑，可作為血液灌流治療急性中毒的首先抗凝藥物。

[1]劉桂花，陳 菲，李翠香.血液灌流術(shù)搶救42例急性重度中毒患者分析[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(12):1316.

[2]孫建業(yè)，秦偉濤.抗凝方法在血液灌流中的應(yīng)用及常見并發(fā)癥[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(19):208.

[3]吳燕平，李月紅，周 旻.出血傾向患者血液透析抗凝方法選擇研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)學(xué)，2009，30(19):2381.

[4]Holmer E，Mattsson C，Nilsson S.Anticoagulant and antithrom－botic effects of heparin and low molecular weight heparin fragments in rabbits[J].Thromb Res，1982，25(6):475.

[5]楊寶峰.藥理學(xué)[M].第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:293－295.

[6]Borm JJ，Krediet R，Sturk A，et al.Heparin versus low molecular weight heparin K 2165 in chronic hemodialysis patients:a randomized cross－ over study[J].Haemostasis，1986，16(suppl 2):59.

[7]李秀青，徐 麗，胡瑞霞，等.不同抗凝劑在搶救急性中毒患者行血液灌流時(shí)的臨床應(yīng)用研究[J].護(hù)理研究，2009，23(3):811.

[8]溫向瓊，余兆蘭，孫雪紅.低分子肝素鈉在高危出血血透患者中的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2007，36(1):73.

[9]楊世杰.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:363－364.

[10]鐘 冕，黃潔明，袁 鶯.血液灌流后血小板變化及其相關(guān)因素分析與對(duì)策[J].海南醫(yī)學(xué)，2006，17(4):15.

[11]陳欣欣，孫來芳，應(yīng)斌宇.炭腎血液灌流搶救急性毒物中毒血小板的變化及其臨床意義[J].中國綜合臨床，2004，20(4):331.