郭志強(qiáng)

骨髓增生異常綜合征( MDS )是一組源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病, 高危型MDS 轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〉母怕矢? 療效差, 目前尚無公認(rèn)的有效治療方案。鄭州市中心醫(yī)院自2009年9月～2011 年9月應(yīng)用HAG 方案治療20例高危MDS, 取得較好療效, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 均為2009年8月～2011年8在本院血液科收治的MDS患者,共36例, 主要按患者臨床和細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征參照2001年WHO分型結(jié)合骨髓活檢及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查進(jìn)行診斷, 并按國(guó)際預(yù)后積分制(IPSS)［1］劃分均屬高危組。患者確診時(shí)年齡為40～80歲之間, 中位年齡61歲,男21例, 女15例, 初治27例, 復(fù)發(fā)、難治9例,隨機(jī)分為治療組20例和對(duì)照組。治療前外周血細(xì)胞計(jì)數(shù),25 例為三系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少, 8 例為兩系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少, 3例為一系血細(xì)胞減少, 中位中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)0.46 (0.12～2.90)×109/ L, 中位血紅蛋白值81.00 (6000～ 10500)g / L, 中位血小板計(jì)數(shù)5000 (25.00～117.00)×109/ L。中位骨髓原始細(xì)胞比例1100 (9.00～18.00)%。治療組16 例 , 其中男 9 例 , 女 7 例 ,年齡 46～78 歲 , 初治 12 例 , 復(fù)發(fā)、難治 4 例 ; 對(duì)照組 16 例 ,男10 例, 女6例, 年齡 45～76歲, 初治13 例, 復(fù)發(fā)、難治3 例。

1.2 治療方法 治療組采用HAG方案, 即阿糖胞苷( Ara- c)10～20 mg/m2, 皮下注射 , 每 12 h1 次 , 第 1～14 天 , 高三尖杉酯堿 ( HHT )1～2 mg/d, 1 次 /d, 靜脈注射 , 第 1～14 天 , 粒細(xì)胞集落刺激因子( G- CSF)100～300 ug/d, 皮下注射, 1次/d, 在第1次應(yīng)用Ara-c化療前12 h開始應(yīng)用, 在最后1 次應(yīng)用Ara-c之前12 h停用,共14 d。如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)＞ 20×109/ L,暫停用G- CSF 而不停止化療, 待WBC 回落至6.0×109左右,再繼續(xù)用G- CSF。對(duì)照組只采用HA方案化療, 即HHT 1～2 mg/d, 靜脈注射 , 1 次 /d, 第 1～14 天 , Ara- c 10～20 mg/ m2, 皮下注射, 每12 h 1次, 第1～14天。用此方案1 個(gè)療程未緩解者, 接受第2個(gè)療程治療, 仍未取得緩解, 視為無效,治療失敗患者則退出觀察。

1.3 支持治療 用呋喃西林以及蘇打水漱口保持口腔衛(wèi)生,大便后用1∶5000 高錳酸鉀液坐浴?；熎陂g常規(guī)水化、堿化尿液, 預(yù)防嘔吐, 注意營(yíng)養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡。骨髓抑制期、血紅蛋白( Hb)＜ 60 g/L 或血小板( PLT)＜ 10×109/L 時(shí)予以成分輸血, 發(fā)生感染時(shí)采用抗生素治療。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查及觀察指標(biāo) (1)治療前常規(guī)進(jìn)行骨髓涂片分類計(jì)數(shù)、骨髓活檢病理切片組織細(xì)胞學(xué)分析、流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析以及心、肝、腎和肺等臟器功能檢查; (2)治療第7 天、第14 天、停藥后第7天、第14天行骨髓涂片分類檢查; (3)觀察期間每周3 次血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù); (4)結(jié)束治療當(dāng)日及治療結(jié)束后第14 天復(fù)查心、肝、腎功能。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WHO 造血和淋巴細(xì)胞腫瘤分類方案(2001)進(jìn)行診斷［2］。對(duì)患者一般狀態(tài)的評(píng)價(jià)依據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組( ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。MDS 應(yīng)用國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)確定患者染色體核型的好、中等、差分組及預(yù)后危度分組。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) MDS 療效評(píng)價(jià)依據(jù)國(guó)際工作組(IWG)2006年 MDS 療效修訂標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理, 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn), 以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組和對(duì)照組臨床療效的比較觀察, 見表1。療效 MDS患者治療組20例MDS患者, 臨床有效18例(90.00%), 其中CR8例(40.00%), PR7例(35.00%), HI伴MCR3例(15.00%), 無效2例(10.00%), 3個(gè)月后死于腦出血, 中位起效時(shí)間為33 d (25～48 d)。對(duì)照組臨床有效10例 ( 62.50%), 其中 CR3 例 ( 18.75% ), PR5 例 (31.25%), HI伴MCR2例( 12.50% ),無效6例( 37.50% ), 死于嚴(yán)重感染4 例 , 死于腦出血 3 例 , 中位起效時(shí)間 40 d (32～61 d)。2 組比較 , P＜0.05。

表1 對(duì)照組和觀察組臨床療效的比較［n (%)］

2.2 不良反應(yīng) 治療組有15例( 75.00%)出現(xiàn)了骨髓抑制, 粒細(xì)胞最低中位數(shù)0.72( 0.52～1.35)×109/L,血小板最低中位數(shù) 10.5( 5～20)×109/L,多出現(xiàn)在治療后 3 d～10 d。對(duì)照組16例均出現(xiàn)了骨髓抑制, 粒細(xì)胞最低中位數(shù)0.22(0.08～0.55)×109/ L, 血小板最低中位數(shù) 5.5×109/ L( 1～13×109/L),多出現(xiàn)在治療后3～9 d。 治療組5例( 25.00% )對(duì)照組12例( 75.00% )患者出現(xiàn)了0～Ⅱ度的非造血系統(tǒng)不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為低熱、輕微頭痛、腰背痛、惡心、便秘和肛周不適,經(jīng)對(duì)癥支持處理后癥狀和體征消失,無心、肝、腎功能受損患者。

3 討論

骨髓增生異常綜合征( MDS)的特征性病理生理改變是克隆性造血干細(xì)胞和(或)祖細(xì)胞發(fā)育異常( dysplasia)及無效造血( inefective hematopoiesis),其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运栊园籽?AML)的危險(xiǎn)性很高［4］。其中 RAEB、RAEB- T 易轉(zhuǎn)化為白血病, 稱為高危MDS。老年人隨年齡增長(zhǎng)各重要臟器功能逐漸下降, 且常伴有其他基礎(chǔ)疾病如心腦血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病等, 故對(duì)化療的耐受力差, 化療強(qiáng)度受到限制［5］,治療效果和預(yù)后均差, 目前無公認(rèn)的良好化療方案。

近年來, CAG( 阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒細(xì)胞集落刺激因子)方案的運(yùn)用, 使MDS 緩解率有所升高［6］, HAG 方案也取得相似的療效［7］。HHT是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥, 其作用機(jī)制有別于蒽環(huán)類抗生素, 對(duì)髓系腫瘤療效明確, 心臟毒性小, 價(jià)格相對(duì)低。因此本研究選擇了HHT 來替代ACR, 在HAG方案治療中、高危MDS以及低增生性AML獲得比較好的療效。MDS 均屬IPSS 高危患者, 治療效果和預(yù)后差, 易于向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化, 現(xiàn)今這類患者可選擇采取刺激殘存正常干/ 祖細(xì)胞造血效率或清除異常造血克隆恢復(fù)正常造血的方法治療［8］。G - CSF 可通過促使G0 期惡性克隆細(xì)胞進(jìn)入G1 期,增加暴露于化療藥物下的時(shí)間, 促進(jìn)化療藥物對(duì)惡性克隆細(xì)胞促凋亡作用, 殺滅惡性細(xì)胞克?。?］。體外研究顯示幾乎所有的AML 惡性克隆細(xì)胞上均有G - CSF 受體表達(dá), G - CSF 刺激白血病CFU - AML 的增生, 長(zhǎng)期使用則可能誘導(dǎo)AML 細(xì)胞分化及凋亡, 抑制白血病克隆的自我更新,GCSF可促使靜止的G0 期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期, 并增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物的代謝, 可以增加阿糖胞苷等化療藥對(duì)惡性克隆的細(xì)胞毒性［10］。SaitoK等［11］認(rèn)為預(yù)激方案治療原理可能系G-CSF 將G0期白血病細(xì)胞趕入細(xì)胞周期, 從而加強(qiáng)Ara-C 的細(xì)胞毒作用。同時(shí), 幼稚細(xì)胞高度表達(dá)G-CSF 受體, 如果合并使用G-CSF, 可增強(qiáng)化療藥物對(duì)AML 祖細(xì)胞的殺傷作用, 另外還可縮短粒細(xì)胞缺乏過程, 從而減少并發(fā)癥相關(guān)死亡［12］。

本研究表明, 采用HAG 方案治療中高危MDS 患者臨床有效率治療組90.00%, CR 40.00%, PR 35.00%, 對(duì)照組61.25%, CR 18.75%, PR 31.25%, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在研究中, HAG 方案的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,患者化療前外周血三系細(xì)胞已受到影響, 化療后骨髓抑制更明顯; 但真菌感染及嚴(yán)重感染少見, 經(jīng)積極抗感染及支持治療后死亡率較低。在非血液學(xué)不良反應(yīng)中, 以胃腸道反應(yīng)、G-CSF 引起的肌肉酸痛等較常見, 化療相關(guān)的心、肝、腎等臟器損害少見。因此, 所以HAG方案是一個(gè)療效好、患者易耐受的、安全的化療方案, 對(duì)于提高M(jìn)DS - RAEB 的療效有獨(dú)到之處。

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