趙曉丹 徐芳芳 蘇中華 郝偉

近年研究發(fā)現(xiàn)，物質(zhì)依賴具有神經(jīng)毒性，可造成神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的慢性、永久性和不可逆性損害[1]。大量形態(tài)學(xué)和功能性磁共振研究提示苯丙胺類藥物依賴者腦損害涉及多個(gè)腦區(qū)，甚至多個(gè)腦區(qū)間的神經(jīng)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)[2-3]。反復(fù)濫用苯丙胺類藥物可產(chǎn)生幻覺(jué)、妄想、情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)等類偏執(zhí)型精神分裂癥的癥狀。精神分裂癥患者的磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發(fā)現(xiàn)多腦區(qū)白質(zhì)纖維連接存在異常[4-5]，而國(guó)內(nèi)外對(duì)合并精神病性癥狀的苯丙胺類藥物依賴者研究甚少。本研究利用DTI技術(shù)探索苯丙胺類藥物所致精神病性障礙者多個(gè)腦區(qū)白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)完整性和連通性，并探討這些微結(jié)構(gòu)異常與精神病性癥狀的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 來(lái)自2011年12月至2012年4月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（又名山東省安康醫(yī)院）戒毒所自愿接受戒毒治療的苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者，由兩名具有主治醫(yī)師或以上資格的精神科醫(yī)生確診。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese classification of mental disorders-3，CCMD-3）精神活性物質(zhì)所致精神障礙中的興奮劑所致精神障礙，入院時(shí)尿檢甲基苯丙胺呈陽(yáng)性；②吸食苯丙胺類藥物時(shí)間超過(guò)半年，無(wú)其他精神活性藥物濫用史；③本次住院治療的首要原因是使用苯丙胺類藥物后出現(xiàn)精神病性癥狀；④無(wú)其他精神疾病、嚴(yán)重軀體疾病、顱腦外傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征；⑤右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)磁共振掃描后顯示既往有顱腦損傷、遺留腦軟化灶或其他神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常；②體內(nèi)有金屬異物；③幽閉恐懼癥者。入組患者共40例，全部為男性，漢族，年齡20～37歲，平均（27.98±4.67）歲。苯丙胺類藥物使用時(shí)間1～8年，平均（3.90±1.99）年，日用量0.2～1.0g，平均（0.46±0.26）g。

選取年齡、性別、文化程度與苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者相匹配的健康成年人作為對(duì)照組，對(duì)照組均為濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的實(shí)習(xí)醫(yī)生、護(hù)士和后勤人員。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神活性物質(zhì)使用史；②無(wú)精神疾病、嚴(yán)重軀體疾病、顱腦外傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征；③右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)磁共振掃描后顯示既往有顱腦損傷、遺留腦軟化灶或其他神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常者；②體內(nèi)有金屬異物者；③幽閉恐懼癥者。共入組40名男性，漢族，年齡20～40歲，平均（26.18±4.65）歲?；颊呓M與對(duì)照組的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

此研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，檢查前均詳細(xì)告知被試者實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及方法，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 由同一精神科醫(yī)師完成。采用自編調(diào)查表了解被試者的一般情況，內(nèi)容包括年齡、文化程度、職業(yè)、婚姻狀況及毒品使用相關(guān)信息等。采用簡(jiǎn)明精神病量表（brief psychiatric reacting scale，BPRS）評(píng)定患者組精神病性癥狀的嚴(yán)重程度，量表包含焦慮憂郁因子、缺乏活力因子、思維障礙因子、激活性因子和敵對(duì)猜疑因子。

1.2.2 影像學(xué)檢測(cè) 患者入院（12.2±4.3）d內(nèi)采用Siemens Magnetom Avanto超導(dǎo)3.0T MR掃描儀進(jìn)行檢測(cè)。掃描前用耳機(jī)塞住雙耳，減小噪音對(duì)所測(cè)數(shù)值的影響，應(yīng)用8通道相控陣頭線圈，以專用襯墊固定頭部制動(dòng)。行常規(guī)MRI和DTI掃描。DTI序列為擴(kuò)散敏感單次激發(fā)（spin echo-echo planar imaging，SE-EPI）序列。參數(shù)：TR 4900ms，TE 95ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）230mm×230mm，矩陣128×128，采用AC-PC定位線獲得35層無(wú)間隔橫斷位圖像，層厚3mm，使用2個(gè)擴(kuò)散權(quán)重，b值分別為0和1000mm2/s，在20個(gè)方向上分別施加擴(kuò)散敏感梯度，3次信號(hào)平均，采集時(shí)間為5min 25s。全腦3D結(jié)構(gòu)像為MP-rage序列，掃描層面為矢狀面。參數(shù)：TR 1900ms，TE 2.99ms，TI 900ms，翻轉(zhuǎn)角 9°，矩陣256×256，16層，層厚0.9mm，層間隔0.27mm，體素為0.9mm×0.9mm×0.9mm。將采集到的DTI原始數(shù)據(jù)傳至Leonardo工作站，用自帶的Neuro3D軟件包進(jìn)行離線分析，導(dǎo)入原始數(shù)據(jù)，應(yīng)用內(nèi)插方法進(jìn)一步提高圖像分辨率。經(jīng)工作站處理自動(dòng)計(jì)算產(chǎn)生各向異性分?jǐn)?shù)（fraction alanisotropy，F(xiàn)A）圖和表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖。各參數(shù)圖進(jìn)行圖像配準(zhǔn)，分別選取雙側(cè)前額葉白質(zhì)、扣帶、頂葉、內(nèi)囊膝部、丘腦、海馬及胼胝體膝部、壓部。在三維彩色編碼張量圖上確認(rèn)纖維束的走行，然后在b=0圖像按照不同解剖部位手工放置感興趣區(qū)（region of interest，ROI），其面積隨被測(cè)區(qū)大小而定，以減小容積效應(yīng)對(duì)測(cè)量值的影響，每個(gè)ROI均多次測(cè)量，以確保該部位所選層面的FA值最大。檢查由同一名影像學(xué)醫(yī)師完成，以減小因ROI選擇的位置、體素大小不同而導(dǎo)致的誤差。見(jiàn)圖1。

1.2.3 藥物治療 患者組予奧氮平（5mg/片）或利培酮（1mg/片）治療。服用奧氮平者共35例，起始劑量為10mg/d，根據(jù)病情逐漸加量，DTI檢測(cè)時(shí)服用劑量為（16.0±5.0）mg/d，累計(jì)劑量為（169.7±79.0）mg；服用利培酮者共5例，起始劑量為2mg/d，根據(jù)病情及不良反應(yīng)逐漸加量，DTI檢測(cè)時(shí)服用劑量為（3.2±1.1）mg/d，累計(jì)劑量為（34.4±18.9）mg。治療期間可酌情使用苯二氮 類、安坦等藥物，未使用其他抗精神病藥物和戒毒藥物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者組與對(duì)照組各相同部位的FA值、ADC值比較均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，患者組FA值、ADC值與使用年限、日用量、BPRS總分及各因子分相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者組與對(duì)照組FA、ADC值比較 與對(duì)照組相比，患者組左側(cè)前額葉白質(zhì)FA降低（t=2.01，P＜0.05），胼胝體膝部（t=2.82，P＜0.01）、雙側(cè)頂葉（右側(cè)t=3.27，P＜0.01；左側(cè)t=2.21，P＜0.05）、右側(cè)海馬（t=2.99，P＜0.01）ADC值均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1、2。

圖1 來(lái)自苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者，圖中的圓圈示所選的ROI。圖A、B分別示胼胝體膝部FA圖和T1WI圖，圖C、D分別示右側(cè)內(nèi)囊膝部FA圖和T1WI圖

表1 患者組與對(duì)照組各腦區(qū)FA值比較（）

表1 患者組與對(duì)照組各腦區(qū)FA值比較（）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別患者組對(duì)照組n 4040前額葉白質(zhì)右側(cè)0.42±0.090.45±0.08左側(cè)0.42±0.121)0.46±0.08扣帶右側(cè)0.64±0.190.60±0.15左側(cè)0.69±0.160.66±0.14頂葉右側(cè)0.43±0.120.46±0.09左側(cè)0.45±0.130.46±0.09組別患者組對(duì)照組內(nèi)囊膝部右側(cè)0.68±0.080.65±0.09左側(cè)0.65±0.130.64±0.09丘腦右側(cè)0.30±0.070.29±0.05左側(cè)0.29±0.090.28±0.05海馬右側(cè)0.15±0.030.15±0.03左側(cè)0.17±0.040.15±0.03胼胝體膝部0.80±0.070.83±0.05壓部0.83±0.050.84±0.05

表2 患者組與對(duì)照組各腦區(qū)ADC值比較（）

表2 患者組與對(duì)照組各腦區(qū)ADC值比較（）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，P＜0.01;2）與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別患者組對(duì)照組n 4040前額葉白質(zhì)右側(cè)0.75±0.070.73±0.06左側(cè)0.74±0.090.71±0.03扣帶右側(cè)0.75±0.050.73±0.06左側(cè)0.75±0.060.74±0.06頂葉右側(cè)0.76±0.091)0.71±0.04左側(cè)0.74±0.082)0.71±0.05組別患者組對(duì)照組內(nèi)囊膝部右側(cè)0.72±0.050.73±0.06左側(cè)0.70±0.050.71±0.06丘腦右側(cè)0.82±0.210.77±0.04左側(cè)0.78±0.040.77±0.03海馬右側(cè)0.86±0.111)0.80±0.05左側(cè)0.90±0.400.79±0.05胼胝體膝部0.79±0.061)0.76±0.05壓部0.77±0.050.76±0.05

表3 患者組各腦區(qū)ADC值與BPRS總分及各因子分的Pearson相關(guān)分析（r）

2.2 患者組各腦區(qū)FA值、ADC值與苯丙胺類藥物使用年限、日用量的Pearson相關(guān)分析 患者組各腦區(qū)FA值、ADC值與苯丙胺類藥物使用年限、日用量之間的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 患者組FA、ADC值與BPRS總分及各因子分的Pearson相關(guān)分析 患者組BPRS總分為（37.9±20）分，焦慮憂郁因子（8.3±4.2）分，缺乏活力因子（7.6±3.8）分，思維障礙因子（8.1±5.0）分，激活性因子（6.9±3.8）分，敵對(duì)猜疑因子（6.9±4.1）分?；颊呓M各腦區(qū)FA值與BPRS總分、各因子分之間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呓M左側(cè)頂葉（r=0.44，P＜0.01；r=0.47，P＜0.01；r=0.37，P＜0.05）、右側(cè)海馬（r=0.36，P＜0.05；r=0.46，P＜0.01；r=0.39，P＜0.05）ADC值與BPRS總分、缺乏活力、思維障礙因子分呈正相關(guān)，左側(cè)頂葉ADC值亦與敵對(duì)猜疑因子分正相關(guān)（r=0.33，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

DTI著重于觀察組織的微觀結(jié)構(gòu)及其排列規(guī)律，F(xiàn)A值為DTI的一個(gè)特征性參數(shù)。FA值大，說(shuō)明纖維束排列緊密，方向一致及結(jié)構(gòu)的完整性較好；FA值降低，提示神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)破壞。另一個(gè)參數(shù)ADC值，反映組織內(nèi)水分子彌散程度，即彌散的方向性、范圍。ADC值增大，說(shuō)明彌散程度大，水分子擴(kuò)散受限程度小。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明苯丙胺類藥物可引起額葉、頂葉和海馬白質(zhì)纖維束的急性崩解和慢性碎裂，形成腦功能失調(diào)的基礎(chǔ)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者的左前額白質(zhì)FA值減小，降低的FA值反映白質(zhì)纖維束的破壞，但損傷的原因并不清楚。局部腦缺血可能是一個(gè)原因。苯丙胺類物質(zhì)的神經(jīng)毒性作用致腦灌流不足，慢性腦灌流不足的大鼠電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察顯示軸突有不同程度的水樣變性、退行性變性及髓鞘板層分離、斷裂等，提示這些軸突、髓鞘的改變導(dǎo)致白質(zhì)纖維特征性的損傷[7]。以往影像學(xué)研究認(rèn)為苯丙胺濫用者存在額葉體積減少[8]及葡萄糖代謝減低[9]，這些研究共同支持額葉是藥物成癮最易損傷的腦區(qū)。另外海洛因和酒精依賴者普遍存在FA值的改變[10]，暗示著FA值改變可能是藥物成癮的生物學(xué)標(biāo)志。胼胝體是連接左右側(cè)大腦半球的最大連合纖維，其中膝部胼胝體連接左右背外側(cè)前額皮質(zhì)，壓部胼胝體連接頂葉和枕葉，在大腦半球的交流和認(rèn)知過(guò)程中起關(guān)鍵作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者胼胝體膝部ADC值增高，分析原因是長(zhǎng)期物質(zhì)濫用會(huì)導(dǎo)致局部腦組織代謝異常,這種微環(huán)境的改變可引起神經(jīng)元水腫、萎縮，細(xì)胞膜通透性改變，細(xì)胞外間隙增大及正常組織結(jié)構(gòu)消失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，引起ADC值升高。而FA值沒(méi)有差異則意味著盡管細(xì)胞外間隙增大，但主要的白質(zhì)纖維束仍保持其平行排列的組織結(jié)構(gòu)?；颊呓M與對(duì)照組胼胝體壓部并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與大多研究結(jié)果相似[11-12]，上述結(jié)果說(shuō)明苯丙胺類物質(zhì)所致腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)病理改變集中，可能原因是膝部纖維比壓部直徑小且髓鞘形成少，在長(zhǎng)期的藥物刺激下更容易受到損害。額葉是人類的精神活動(dòng)中樞，額葉微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變或其與皮層下連接異常，均會(huì)導(dǎo)致腦功能連接損害，而引起一系列臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示額葉微結(jié)構(gòu)異常與臨床特征無(wú)相關(guān)性，對(duì)此國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果不一，部分研究顯示FA值越低，癥狀越嚴(yán)重；另有研究結(jié)果截然相反，目前原因尚不清楚[11-13]。腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變受多種因素影響，Alicata等[14]發(fā)現(xiàn)苯丙胺濫用者額葉白質(zhì)ADC值與持續(xù)濫用時(shí)間正相關(guān)，Salo等[15]則認(rèn)為這類人群DTI參數(shù)與持續(xù)濫用時(shí)間、劑量無(wú)相關(guān)性，支持本研究結(jié)果。兩種相反結(jié)果的出現(xiàn)可能是樣本量小、掃描技術(shù)不同所致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者左、右頂葉及右側(cè)海馬ADC值增大，提示苯丙胺濫用者腦內(nèi)存在比較廣泛的神經(jīng)聯(lián)系異常；并發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂葉和右側(cè)海馬ADC值與BPRS總分、缺乏活力、思維障礙因子分呈正相關(guān)，左側(cè)頂葉ADC值亦與敵對(duì)猜疑因子分正相關(guān)。結(jié)果說(shuō)明腦內(nèi)的神經(jīng)聯(lián)系受損進(jìn)一步影響腦功能，且損傷越嚴(yán)重，精神病性癥狀越嚴(yán)重，與先前的研究結(jié)果是一致的[16-17]。精神分裂癥患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)，顳葉白質(zhì)ADC值增加，且其與聽(tīng)幻覺(jué)和注意損傷有關(guān)，提示白質(zhì)纖維束構(gòu)建的缺失，可能導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)/語(yǔ)言加工區(qū)域脫節(jié)[18]，支持本研究結(jié)果。

本研究揭示了苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者前額葉白質(zhì)、頂葉、海馬存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性和連接性異常，且頂葉、海馬微結(jié)構(gòu)改變與精神病性癥狀相關(guān)。DTI是顯示腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的一項(xiàng)技術(shù)，其檢測(cè)指標(biāo)的異常是長(zhǎng)期藥物濫用的結(jié)果。本研究患者組服用抗精神病藥物治療時(shí)間較短，對(duì)FA值和ADC值影響不大。

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