許婷媛 常彬賓 彭華生 何曉英 鐘景燁 梁國君 趙濤

心力衰竭是一種復雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴重階段，病死率和病殘率極高。我國2003年的流行病學調(diào)查顯示慢性心力衰竭的發(fā)病率約為0.9%，同時其住院率占同期心血管病的20%，死亡率卻占40%。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭和高尿酸血癥關系密切，高尿酸血癥已經(jīng)作為慢性心力衰竭患者的獨立預后指標，可預測慢性心力衰竭的生存率[1]。目前心衰的治療是以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑為治療的基礎。然而，心力衰竭的死亡率仍然較高。黃嘌呤氧化酶抑制劑能夠抑制黃嘌呤在代謝過程中生成的超氧陰離子引起的一系列有害反應，包括細胞凋亡、內(nèi)皮功能障礙、心臟機械能量解耦聯(lián)等[2-5]。本研究通過給予老年慢性心力衰竭伴高尿酸血癥患者別嘌呤醇治療，來觀察其對心功能的影響。

1 資料和方法

1.1 對象 選擇2010年6月至2011年10月于我院老年科住院的伴高尿酸血癥的慢性心力衰竭患者(心功能分級Ⅱ～Ⅲ級)94例，高尿酸血癥診斷標準:空腹血清尿酸濃度男≥420μmol/L，女≥357μmol/L。慢性心力衰竭診斷標準參照美國心臟病協(xié)會制定的成人慢性心力衰竭診斷與治療指南(2005修訂版)標準。94例患者中男84例，女10例，年齡75～87歲，平均年齡(78.16±8.37)歲。排除急性冠脈綜合征、嚴重心臟瓣膜疾病、限制型和肥厚型心肌病、引起血尿酸升高的其他疾病、嚴重肝腎功能不全、已用別嘌呤醇治療或別嘌呤醇過敏者?；颊咦栽竻⒓樱⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 分組與治療方法 采用計算機隨機、分配隱藏、雙盲對照，將受試對象分為別嘌呤醇組(治療組)和常規(guī)治療組(對照組)，每組47例，所有患者均按慢性收縮性心力衰竭治療指南給予規(guī)范的基礎治療，包括利尿劑(噻嗪類或襻利尿劑)、洋地黃、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物治療，不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑者改用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。治療組在常規(guī)治療的基礎上開始每日口服別嘌呤醇0.1 g，1次/d，觀察血尿酸的濃度;2周后血尿酸未＜357μmol/L者加0.1 g，2次/d;仍未達標者第3周加0.1 g，3次/d，并以次劑量維持至實驗結束，治療4月。

1.3 前腦型心房尿鈉肽(NT-proBNP)的測定 受檢者仰臥位，取靜脈血5 ml，加入無任何添加劑的硅化玻璃試管中，臨床免疫實驗室采用電化學發(fā)光法測定血清NT-proBNP含量(測定儀器為Roche Elecsys2010電化學發(fā)光免疫分析儀，相應試劑由Roche公司一并提供)。

1.4 其他實驗室指標的測定 受試者過夜空腹至少12 h，于次日上午7:00～8:00抽取空腹靜脈血測定血尿酸、肌酐(Cr)。尿酸水平用全自動生化分析儀酶法進行測定，藥盒購自浙江東歐生物制品公司。

1.5 多普勒心臟彩超檢查 使用HPSonos5500彩色多普勒超聲診斷儀，該機配有S4探頭，探頭頻率為2～4 MHz。并配備DTI分析軟件。患者左側(cè)臥位，取左室長軸、心尖四腔心、心尖兩腔心及乳頭肌短軸切面，測定治療前后左室舒張末期內(nèi)徑(EDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(ESD)，并計算射血分數(shù)(EF)。同步記錄心電圖。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以均數(shù)±標準差(珋)表示，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 2組之間的年齡、性別構成、尿酸、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、Cr、NT-proBNP、EDD、ESD、EF差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療前基線資料比較(珋，n=47)

表1 2組治療前基線資料比較(珋，n=47)

項目 對照組 治療組年齡(歲)77.81±6.31 78.37±7.24性別(女/男) 4/43 6/41 SBP(mmHg) 133.03±12.30 130.42±14.42 DBP(mmHg) 72.16±8.03 71.39±9.77 NT-proBNP(pg/m l) 472.60±106.14 467.09±94.39 Cr(mmol/L) 90.52±19.99 86.48±18.38血尿酸(μmol/L) 448.15±63.64 452.49±55.31 EDD(mm) 66.57±3.34 65.74±3.84 ESD(mm) 48.79±3.07 50.82±3.14 EF(%)36.44±4.69 37.31±5.49

2.2 2組用藥后尿酸、NT-proBNP比較 治療4月后，治療組和對照組患者尿酸都顯著下降，治療組下降更明顯(P＜0.05)。2組NT-proBNP水平也顯著下降，治療組較對照組更低，2組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 治療后2組血尿酸、NT-proBNP比較(珋，n=47)

表2 治療后2組血尿酸、NT-proBNP比較(珋，n=47)

注:與對照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 血尿酸(μmol/L) NT-proBNP(pg/m l)對照組382.60±106.14 438.15±63.64治療組 324.09±84.39* 312.49±55.31＊＊

2.3 左心室功能的變化 治療4月后別嘌呤醇治療組左心室EDD和ESD顯著降低，左心室EF顯著升高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組左心室EDD、ESD和EF比較(珋，n=47)

表3 2組左心室EDD、ESD和EF比較(珋，n=47)

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 EDD(mm) ESD(mm) EF(%)對照組64.36±3.53 46.79±3.07 40.41±4.45治療組 58.58±3.54* 40.82±3.14* 45.31±5.44*

3 討論

研究表明心衰患者黃嘌呤氧化酶的水平和酶活性均有升高[2]，這條通路上調(diào)將導致血管收縮和心臟功能降低，這二者是慢性心力衰竭的標志[6]，這種酶活性增強將導致氧化應激和血尿酸水平升高[7]。Amado等[8]研究證實心力衰竭時黃嘌呤氧化酶的表達和活性是高的。動物模型及人體研究均顯示，黃嘌呤氧化酶的表達和活性上調(diào)，在心力衰竭的病理生理過程中起著重要的作用。

別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，它可以通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來減少活性氧和尿酸的生成。Ekelund等[4]對狗快速起搏致心力衰竭模型研究顯示，別嘌呤醇對于正常狗的心臟收縮功能和心肌耗氧量沒有明顯的影響，而對于心力衰竭的狗，別嘌呤醇能夠明顯地增強收縮功能，同時降低心肌耗氧量，以此顯著地提高心肌的機械效率。Stull等[9]的研究顯示，長期應用別嘌呤醇不僅明顯改善心肌梗死后大鼠的心功能，而且顯著地增加生存率。慢性心力衰竭常常合并高尿酸血癥，而高尿酸會增加患者死亡率和心臟移植的風險[10]，本研究中，對于伴高尿酸血癥的心力衰竭患者，在常規(guī)抗心衰治療的基礎上給予別嘌呤醇治療后，左室EDD、ESD縮小，心功能明顯改善。我們分析其可能的機制在于:(1)尿酸是黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的代謝產(chǎn)物，別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以抑制其活性，降低血尿酸溶度并抵消其有害作用，從而改善患者的心功能。(2)心力衰竭時黃嘌呤氧化酶的表達和活性增加，能產(chǎn)生大量的活性氧簇(ROS)，后者能促進氧化應激，導致內(nèi)皮細胞功能紊亂、心肌收縮力下降以及心室重構等，促進心力衰竭的進一步惡化[10]。別嘌呤醇能夠通過抑制黃嘌呤氧化酶而減少ROS的產(chǎn)生，從而抑制氧化應激，改善內(nèi)皮細胞活性，增強心肌收縮力，改善心室重構，從而阻止心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。(3)別嘌呤醇具有擴血管作用，能改善心衰患者心肌內(nèi)鈣分布不平衡，增強心肌收縮力[11]。

雖然在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇能降低伴高尿酸血癥心衰患者的血尿酸和NT-proBNP水平，抑制氧化應激，改善心功能，但由于所給劑量和觀察時間周期的局限性，它對這類患者的長期療效及遠期預后改善是否有效還不得而知，而且它對UA水平正常的慢性心力衰竭患者是否有效也有待于進一步研究。

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