郭意欣 陳新林 丘振文 陳 潔 陳麗霞 郎建英 徐 謙 莫傳偉

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國≥18歲居民高血壓患病率較1991年上升31%，患病人數(shù)增加約7000多萬人［1］。高血壓病的治療多以藥物治療為主，多采用諸如拜新同、硝苯地平緩釋片、卡托普利等西藥，這些藥物是從不同方面改善循環(huán)系統(tǒng)，從而達(dá)到降壓的目的，存在作用時(shí)間短、容易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用大、需終生服用等缺點(diǎn)，治療效果欠佳。近幾年來，國內(nèi)發(fā)表了一些關(guān)于六味地黃丸治療高血壓病的研究，但樣本量均較小，而且國內(nèi)外均未有六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓療效的系統(tǒng)評價(jià)。本文在此基礎(chǔ)上綜合評價(jià)六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓的臨床療效，為臨床運(yùn)用六味地黃丸治療高血壓提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究的類型為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCTs），排除隊(duì)列研究，病例對照研究，橫斷面研究或無對照的RCTs；（2）所有對象均為原發(fā)性高血壓人群，包括各種證型的高血壓患者；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為六味地黃丸合并常規(guī)西藥治療，對照組為常規(guī)西藥治療，排除聯(lián)合其他中藥開展治療的研究；（4）有臨床療效或血壓值報(bào)道；（5）動物實(shí)驗(yàn)合并有人體RCTs的，也予納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；合并有肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；繼發(fā)性高血壓病患者、患有肝、腎、肺等其他臟器纖維化病變以及冠心病、風(fēng)濕病等。

1.2 檢索策略 檢索國內(nèi)外1971年至2012年6月間公開發(fā)表的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed文摘及Medline醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫。以“六味地黃（liuweidihuang，#1）”和“高血壓（hypertention，#2）”作為中英文主題詞進(jìn)行主題詞和自由詞檢索。

1.3 資料提取 閱讀所獲文獻(xiàn)，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)；不能確定時(shí)，通過其他人閱讀核定。采用Jadad評分量表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)［3］。Jadad評分量表由隨機(jī)化、盲法、失訪3部分組成。總分為0～5分，分值越高說明研究質(zhì)量越高。納入的文獻(xiàn)提取以下資料：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)，Jadad 評分；（2）干預(yù)措施；（3）主要測量指標(biāo)，包括臨床療效、治療前后的收縮壓和舒張壓、不良反應(yīng)事件，高血壓癥狀得分；（4）療效評判標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Revman5.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。臨床療效、高血壓癥狀得分（二分類資料）采用相對危險(xiǎn)度（RR），收縮壓和舒張壓（計(jì)量資料）采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為治療效應(yīng)，這些指標(biāo)均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)；各文獻(xiàn)間存在同質(zhì)性時(shí)（P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型。如果文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性時(shí)（P≤0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評價(jià)初篩 共納入文章98篇，通過閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者11篇，進(jìn)行全文閱讀后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者72篇，其中2篇文章雷同，存在明顯抄襲，故排除發(fā)表時(shí)間在后的那篇，故最終共納入14篇文章［4-17］。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué) 見表1。所納入的14篇文章中，4篇文章交代了隨機(jī)方法，但沒有描述具體操作，其余為文中提到“隨機(jī)”，但是沒有交代具體的隨機(jī)方式；所有文章均未使用盲法；2篇文章提到失訪，只有1篇報(bào)告了失訪的病例數(shù)，但未對理由進(jìn)行詳細(xì)描述。

表1 納入文獻(xiàn)的Jadad評分結(jié)果

2.2 療效結(jié)果 共納入9篇文章，采用臨床療效作為評價(jià)指標(biāo)，具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=6.21，P＝0.62），因此采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量RR為1.16，95%CI為（1.11，1.21），可認(rèn)為試驗(yàn)組治療高血壓病的療效是對照組的1.16倍（見圖1）。對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示效應(yīng)RR的分布基本對稱，說明納入研究無發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1 六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓病臨床療效森林圖

圖2 六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓病資料漏斗圖

11篇文章采用收縮壓和舒張壓作為評價(jià)指標(biāo)，治療前收縮壓的合并效應(yīng)量WMD為3.14 mmHg，95%CI為（0.44，5.83） mmHg，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療前試驗(yàn)組患者的收縮壓值大于對照組。治療前舒張壓的合并效應(yīng)量 WMD 為-1.03 mmHg，95%CI 為 （-2.12，0.07）mmHg，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療前兩組患者的舒張壓無差別。見圖3。

圖3 治療前兩組血壓值的森林圖（上圖為收縮壓，下圖為舒張壓）

治療后收縮壓和舒張壓效的異質(zhì)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。治療后收縮壓的合并效應(yīng)量 WMD 為-8.29 mmHg，95%CI為（-10.68，-5.91）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療后試驗(yàn)組患者的收縮壓值的均數(shù)小于對照組。治療后舒張壓的合并效應(yīng)量 WMD 為-7.86 mmHg，95%CI為（-11.03，-4.69）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療后試驗(yàn)組患者的舒張壓值的均數(shù)小于對照組。見圖4。

圖4 治療后兩組血壓值的森林圖（上圖為收縮壓，下圖為舒張壓）

3 討 論

本文采用Jadad質(zhì)量記分法對采納文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，顯示六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓RCT的報(bào)告質(zhì)量不理想。RCT應(yīng)做到規(guī)范的隨機(jī)化、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法。隨機(jī)化即選擇合適的隨機(jī)方法，如隨機(jī)數(shù)字表法等。對隨機(jī)分配序列的隱藏有助于避免選擇性偏倚。需對受試者、研究者和干預(yù)措施的實(shí)施者均使用盲法，其目的是為了避免實(shí)施偏倚和測量偏倚。而14篇文章中，只有4篇文章交代了隨機(jī)方法，且沒有描述具體操作，其余為文中提到“隨機(jī)”；所有文章均未交代隨機(jī)分配方案的隱藏和盲法。納入文獻(xiàn)對病例選擇及基線情況的描述不完全，納入文獻(xiàn)對患者的病程、是否接受其他干預(yù)措施、有無合并癥等情況記錄較少。對于退出和失防，也僅有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道，1篇文章提到失訪的病例數(shù)。

對納入研究的臨床療效進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示分布基本對稱，說明納入研究不存在發(fā)表偏倚。臨床療效的 Meta分析結(jié)果顯示：RR為 1.16，95%CI為（1.11～1.21），可認(rèn)為六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓病比單純西藥更有效。肝腎陰虛是高血壓病的主要病機(jī)之一。六味地黃丸是中醫(yī)滋陰補(bǔ)腎的代表方劑，方中用熟地黃滋腎填精為主，輔以山茱萸肉養(yǎng)肝腎而澀精，山藥補(bǔ)益脾腎而固精，又配茯苓淡滲脾濕，以助山藥益脾，澤瀉清泄腎火，并防熟地黃之滋膩，牡丹皮清泄肝火，并制山茱萸肉之濕。用六味地黃丸補(bǔ)肝腎之陰而固其本，既可改善陰虛癥狀，又能穩(wěn)定持久降壓，與西藥降壓藥合用，達(dá)到改進(jìn)臨床療效的效果［2］。

收縮壓和舒張壓Meta分析結(jié)果顯示：治療后收縮壓的合并效應(yīng)量WMD為-8.29 mmHg，合并效應(yīng)量的95%CI為（-10.68，-5.91） mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后舒張壓的合并效應(yīng)量WMD為-7.86 mmHg，合并效應(yīng)量的 95%CI為（-11.03，-4.69） mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示與常規(guī)治療相比，六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓，患者的收縮壓和舒張壓下降更多，說明六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓比常規(guī)降壓藥治療效果好。熟地黃主要化學(xué)成分有地黃素、地黃苷等，影響機(jī)體免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等方面功能，在抗腫瘤和增強(qiáng)免疫功能以及降血糖、降壓方面都有明顯療效。實(shí)驗(yàn)證明山茱萸肉具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、強(qiáng)心、保肝、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜、抑菌、抗氧化和胰島素樣保護(hù)作用［18］。山藥含有皂苷、黏液質(zhì)、膽堿、鞣質(zhì)、多巴胺、山藥堿、微量元素等，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，主要改善冠狀動脈及微循環(huán)的血流。

本研究的不足：（1）大部分文章在納入患者時(shí)，并沒有對患者進(jìn)行辨證，沒有明確的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)在治療方法上采用辨證論治，即不同的證型需用不同方劑對癥治療，其效果也不一樣，比如本文研究的六味地黃丸就針對肝腎陰虛的患者，療效比較好。因此不利于以后研究的重復(fù)，影響了證據(jù)的外在真實(shí)性。（2）Jadad評分顯示納入文章的質(zhì)量都不高，納入文章質(zhì)量均在1～2分的低質(zhì)量研究范圍 （1分的文章有12篇，2分的文章有2篇），且均為小樣本試驗(yàn)，在試驗(yàn)的隨機(jī)方法和具體操作方面描述不具體，故不能確定試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，做出的結(jié)論的可信度仍有待檢驗(yàn)。（3）收集到的文章使用的六味地黃丸用量不一致，大部分文獻(xiàn)所采用六味地黃丸的量為大蜜丸1丸或者6 g、9 g，而且療程也長短不一，故對臨床使用指導(dǎo)意義不大。

綜上所述，比起單純西藥，六味地黃丸聯(lián)合西藥治療高血壓病患者有更好的臨床療效，其降壓效果更佳，適合臨床的推廣使用。但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，仍需要高質(zhì)量的大樣本雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持。

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