尹紅，陳衛(wèi)民，朱俊超，洪濤

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng)110004）

目前應(yīng)用最廣泛的動(dòng)脈內(nèi)選擇性給藥系統(tǒng)是頸動(dòng)脈內(nèi)給予麻醉藥物，進(jìn)行腦功能定位，即禾田試驗(yàn)（Wada test）［1］。隨著現(xiàn)代微導(dǎo)管技術(shù)及其安全性的發(fā)展，動(dòng)脈給藥技術(shù)應(yīng)用愈發(fā)廣泛?，F(xiàn)階段研究最多的是頸動(dòng)脈丙泊酚單次給藥，主要研究藥物在腦內(nèi)分布，對(duì)腦功能、腦代謝、血腦屏障及全身系統(tǒng)的影響［2，3］。靜脈麻醉藥物丙泊酚具有高脂溶性、高蛋白結(jié)合率、超短效等特點(diǎn)，常用于禾田實(shí)驗(yàn)［4，5］。藥物頸內(nèi)動(dòng)脈選擇性給藥藥效及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)目前還未完全明了，取決于所給藥物的種類、劑量、給藥速度及解剖結(jié)構(gòu)的差異等等［6］。有學(xué)者報(bào)道頸動(dòng)脈給藥的藥效關(guān)系和藥物分布存在很大變異［7］，故有必要進(jìn)一步研究動(dòng)脈內(nèi)單次給藥及持續(xù)給藥的量效關(guān)系，以指導(dǎo)并進(jìn)一步優(yōu)化頸動(dòng)脈給藥臨床療效。本文旨在通過(guò)研究不同濃度丙泊酚對(duì)腦電的抑制作用，而揭示動(dòng)脈內(nèi)持續(xù)輸注麻醉藥物對(duì)大腦功能及其他系統(tǒng)的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

動(dòng)物：經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心動(dòng)物室提供大耳白兔25只，體質(zhì)量2.0～2.5 kg，雌雄不限。

1.2 方法

前瞻性實(shí)驗(yàn)研究，隨機(jī)對(duì)照盲法。

實(shí)驗(yàn)前2 h禁食水，實(shí)驗(yàn)時(shí)間均選擇在9：00～12：00間進(jìn)行。前1 d備皮、剃毛，麻醉狀態(tài)下頸部及右股部血管神經(jīng)分離。具體如下：頸部切開(kāi)，仔細(xì)分離右側(cè)頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)靜脈及其伴行的頸部神經(jīng)，向上分離頸總動(dòng)脈直至乳突部分叉處。分離頸總動(dòng)脈向上外分支即頸外動(dòng)脈，創(chuàng)面用慶大霉素沖洗以防感染，備第2天使用。第2天耳緣靜脈芬太尼5.0 μg/kg，地塞米松10 mg給藥，右股動(dòng)脈連接多功能監(jiān)護(hù)儀（Life Scope 9，NIHON KOHDEN，日本），監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸（RR）（SIEMENS·ELEMA AB，瑞典）。大腦狀態(tài)指數(shù)（cerebral state index，CSI）。監(jiān)測(cè)按照說(shuō)明（Danmeter，DK-5000 Odense C，丹麥）、兔腦電預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果［8］及Pellegrino等［9］CSI用于犬的研究前額正中（Fp）為額中央電極（正極），頂正中（Cz）為負(fù)極，左側(cè)顳乳突為參考電極，連續(xù)監(jiān)測(cè)CSI、BS（Burst suppression ratio）值的變化。持續(xù)微量泵給予0.9%乳酸林格液10 mL·kg-1·h-1，恒溫頭燈保持體溫在（36.0±0.5）°C。靜脈內(nèi)丙泊酚 8 mg/kg［10］誘導(dǎo)氣管插管（ID3.0），自主呼吸，必要時(shí)輔助控制呼吸，維持EtCO2在35～45之間。動(dòng)脈給藥之前1.5%（V/V）異氟醚吸入維持麻醉狀態(tài)（CSI保持在 60～75間）［11］，打開(kāi)頸部，分離顯露右頸總動(dòng)脈，結(jié)扎其分叉頸外動(dòng)脈，置入套管針，針頭位置定在頸總動(dòng)脈分叉處下方約0.5 cm處固定，連接肝素封管雙管連接管及預(yù)充丙泊酚及其微量泵備用。

按Dixon序貫法選擇6個(gè)劑量組，頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚。以每10 mL·kg-1·h-1為單位，每組實(shí)驗(yàn)（G1：0.33%；G2：0.5%；G3：1%丙泊酚）均10 s內(nèi)推注1%丙泊酚3 mg/kg動(dòng)脈內(nèi)給藥（bolus）誘導(dǎo)。繼以60 mL·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注丙泊酚，若大腦狀態(tài)指數(shù)（CSI）降低到50以下并出現(xiàn)BS＞0維持10分以上者，同一組下一動(dòng)物選擇下一劑量組，即同一bolus后以50 mL·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注觀察。若未出現(xiàn)CSI＜50或BS＞0或未維持10分以上者，同一組下一實(shí)驗(yàn)升高1個(gè)劑量。每一組以第一次變號(hào)的前一個(gè)動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，依次直到每組均出現(xiàn)6個(gè)交叉點(diǎn)后結(jié)束試驗(yàn)。每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受3組實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)選擇組別，前一組實(shí)驗(yàn)結(jié)束，恢復(fù)期觀察CSI、BS及MAP、HR等生命體征變化。恢復(fù)期至少觀察10 min，若期間實(shí)驗(yàn)兔出現(xiàn)麻醉變淺征象，則輔用異氟醚維持淺麻醉使CSI保持在70上下?；謴?fù)期結(jié)束后開(kāi)始下一組實(shí)驗(yàn)。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)中不耐受氣管導(dǎo)管，出現(xiàn)體動(dòng)，血壓變化大于基礎(chǔ)值的30%以上或者出血過(guò)多，CSI數(shù)值異常變化，不符合麻醉深度者剔除。

觀察指標(biāo)：5個(gè)時(shí)間點(diǎn)（T1：基礎(chǔ)值；T2：丙泊酚輸注前，T3：輸注后2 min；T4：輸注后5 min時(shí)點(diǎn)；T5：恢復(fù)5 min）記錄兔 MAP、HR、CSI、BS 的變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)RR及EtCO2、SpO2、體溫，并記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如呼吸抑制、血壓波動(dòng)大于30%基礎(chǔ)值、體動(dòng)反應(yīng)、出血等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組各完成24、25、24例，一般資料見(jiàn)表1。每例實(shí)驗(yàn)兔完成3組實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)呼吸抑制、循環(huán)紊亂、體動(dòng)反應(yīng)、出血過(guò)多等并發(fā)癥。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中 EtCO2保持在35～45，體溫維持在（36.0±0.5）℃間。麻醉開(kāi)始后3組呼吸頻率均顯著降低，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 血液動(dòng)力學(xué)變化

3組MAP在麻醉期間均有所降低（P<0.05），丙泊酚輸注開(kāi)始后2 min、5 min時(shí)點(diǎn)0.33%組HR降低（P<0.05），1.0%組 HR 則升高 P<0.05），且均高于前2組（P<0.05）。0.5%組HR變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

T2時(shí)點(diǎn)CSI3組基本均維持在70～75間，均未出現(xiàn)BS值。丙泊酚輸注開(kāi)始后2 min CSI均降低，1%組CSI小于前2組（P<0.05），而此時(shí)BS組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5 min時(shí)點(diǎn)3組CSI比較無(wú)明顯差異，而1%組BS高于其他2組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 序貫實(shí)驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)回歸分析Probit檢驗(yàn)得出0.5%組50%實(shí)驗(yàn)兔達(dá)到CSI<50，BS>0且維持10 min所需速度3組中最低，為29.263 mg·kg-1·h-1（95%可信區(qū)間為19.692～37.061），0.33%組為 41.761（95%CI：29.233～50.930），1.0%組為31.939 mg·kg-1·h-1（95%CI：9.116～42.320）。95%的實(shí)驗(yàn)兔達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)的速度0.5%組為在3組中最低，為45.320 mg·kg-1·h-1（95%CI：37.365～92.497）。0.33%組為 60.745 mg·kg-1·h-1（95%CI：51.344～128.895），1.0%組為54.969 mg·kg-1·h-1（95%CI：43.755～173.179）。見(jiàn)表3。

圖1～3所示為實(shí)驗(yàn)兔達(dá)到鎖定麻醉深度時(shí)的3組丙泊酚速度反應(yīng)曲線。

3 討論

與靜脈給藥比較，頸內(nèi)動(dòng)脈給藥的臨床意義在于：藥物直接進(jìn)入腦血管，通過(guò)血腦屏障發(fā)揮藥效，具有起效更快、局部藥物濃度更高、效果確切、用藥量很少、全身毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)。因此，凡臨床上靶器官是腦的藥物，理論上均可通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈直接給藥。重要的是，經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈給藥途徑，目前尚未證明存在腦血管及腦組織不良反應(yīng)的報(bào)道［12，13］。Wang等［14］實(shí)驗(yàn)表明頸內(nèi)動(dòng)脈輸注丙泊酚為靜脈用量的1/5左右，且無(wú)全身低血壓和腦血流量的下降。所以在腦灌注危險(xiǎn)因素存在的時(shí)候，頸內(nèi)動(dòng)脈給藥更具潛在的優(yōu)勢(shì)。預(yù)實(shí)驗(yàn)中，我們嘗試頸內(nèi)動(dòng)脈直接輸注丙泊酚達(dá)到一定的麻醉深度，結(jié)果需要很高的持續(xù)輸注速度才可達(dá)到腦電爆發(fā)抑制深度。同時(shí)我們注意到其他系統(tǒng)并發(fā)癥（低血壓、呼吸抑制等）隨之出現(xiàn)。經(jīng)過(guò)改進(jìn)，預(yù)先頸內(nèi)動(dòng)脈給予負(fù)荷量達(dá)到一定的腦電抑制后再進(jìn)行持續(xù)輸注維持麻醉深度是可行的，并且循環(huán)方面也顯示出比較穩(wěn)定的特點(diǎn)。經(jīng)本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚可以維持一定的麻醉深度，達(dá)到腦電爆發(fā)抑制，同時(shí)循環(huán)、呼吸相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。

CSI是一種新的麻醉深度/鎮(zhèn)靜程度監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是采用腦電信號(hào)的子參數(shù)作為一種自適應(yīng)神經(jīng)模糊推理系統(tǒng)的輸入，經(jīng)證實(shí)CSI可以反映丙泊酚麻醉狀態(tài)下腦電抑制情況及鎮(zhèn)靜程度［15］。已成功應(yīng)用于臨床麻醉深度監(jiān)測(cè)以外［16，17］Ribeiro及其他學(xué)者研究CSI用于犬腦電監(jiān)測(cè)，研究CSI反映丙泊酚TCI麻醉效應(yīng)室濃度方面，CSI表現(xiàn)出與效應(yīng)室丙泊酚濃度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，說(shuō)明CSI可以反映丙泊酚靜脈誘導(dǎo)時(shí)犬腦電變化狀態(tài)［18，19］。兔丙泊酚、異氟醚全麻狀態(tài)下CSI保持在50～75之間，當(dāng)傷害性刺激時(shí)表現(xiàn)出瞬間上升的趨勢(shì)。試驗(yàn)當(dāng)中只要阻抗控制在3 kΩ以內(nèi)，即可得到較滿意的監(jiān)測(cè)結(jié)果［8］。而且兔頸動(dòng)脈存在靈長(zhǎng)類相似的頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈分叉，故我們選擇兔作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象［20］。

根據(jù)Chatrian等編著的《國(guó)際腦電圖和臨床神經(jīng)生理學(xué)會(huì)的聯(lián)盟術(shù)語(yǔ)匯編》，爆發(fā)性抑制波形（burst suppression pattern，BSP）定義為 θ波及（或）δ波有時(shí)混雜有更快的快波，呈爆發(fā)與介于其間的相對(duì)靜止期的賦有特征的波形，通常是上述的高波幅爆發(fā)與10 μV以下近于平坦的低波幅腦電活動(dòng)以數(shù)秒間隔相互交替出現(xiàn)的波形［21］。腦電爆發(fā)抑制波形定量描述即爆發(fā)性抑制比率（burst suppression ratio，BSR）：是腦電圖為量化這一特殊現(xiàn)象發(fā)展而成的一個(gè)時(shí)域參數(shù)。為了計(jì)算這一參數(shù)，定義抑制波為那些持續(xù)時(shí)間大于0.50 s，且在此期間波幅不能夠超過(guò)約±5.0 μV的周期。計(jì)算抑制周期占整個(gè)爆發(fā)性抑制模式持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度的比率即為BSR。

爆發(fā)性抑制模式不僅可作為大腦皮層電生理抑制的標(biāo)志，而且可成為使用全身麻醉藥保護(hù)腦組織合適劑量的指示。之前有報(bào)道稱丙泊酚達(dá)到腦電50%爆發(fā)性抑制時(shí)，腦血流已接近最大程度的降低［22］。為降低因丙泊酚頸內(nèi)動(dòng)脈輸注所引起的腦血流改變，及先前所預(yù)測(cè)的頸動(dòng)脈給藥藥代動(dòng)力學(xué)不確定性，本實(shí)驗(yàn)僅以BS出現(xiàn)＞0、CSI<50達(dá)到10 min為所要達(dá)到的麻醉深度，研究不同濃度丙泊酚不同輸注速度所產(chǎn)生的麻醉效應(yīng)。

兔靜脈麻醉丙泊酚用量一般為7～8 mg/kg，維持濃度為0.7 mg·kg·-1·min-1［23］。蓋成林等［24，25］研究犬及人頸內(nèi)動(dòng)脈丙泊酚麻醉可行性得出動(dòng)脈麻醉誘導(dǎo)及維持用量為靜脈所需用量的1/3～1/5。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，丙泊酚頸內(nèi)動(dòng)脈輸注達(dá)到腦電爆發(fā)抑制的藥量比較大，幾乎達(dá)到80 mg·kg-1·h-1。我們注意到如果預(yù)先給予負(fù)荷量，單次劑量繼以持續(xù)輸注模式，所需藥量會(huì)大大降低。故我們選擇動(dòng)脈單次給藥量為靜脈誘導(dǎo)藥量的1/3，探討持續(xù)輸注達(dá)到一定麻醉深度，即達(dá)到腦電爆發(fā)抑制的同時(shí)CSI＜50，維持10 min以上所需的最佳濃度，速度組合。從序貫實(shí)驗(yàn)Probit檢驗(yàn)結(jié)果分析：0.5%丙泊酚組50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物達(dá)到所需麻醉深度的有效速度是29.26 mg·kg-1·h-1，1.0%組與之相差不多為31.939 mg·kg-1·h-1。而0.5%丙泊酚組95%可信區(qū)間較集中，在19.692～37.061 mg·kg-1·h-1間，說(shuō)明0.5%丙泊酚頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注速度在29.26 mg·kg-1·h-1左右時(shí)可以達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的麻醉深度。而1.0%組95%可信區(qū)間較離散，在9.116～42.320 mg·kg-1·h-1間，從藥代藥效學(xué)理論分析有可能是高濃度丙泊酚直接通過(guò)血腦屏障，除了一部分發(fā)揮麻醉效應(yīng)外，高濃度藥物未被腦組織全部吸收，動(dòng)脈血流不斷稀釋，藥物再分布，蛋白結(jié)合及腦內(nèi)局部分布不平衡等因素出現(xiàn)速度范圍較廣［26，27］。而降低給藥濃度，提高給藥速率，會(huì)降低因動(dòng)脈血流所產(chǎn)生的局部藥物分布不均的現(xiàn)象，產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定的腦組織效應(yīng)室濃度。0.33%組所需給藥速度相當(dāng)于靜脈給藥速度，為 41.761 mg·kg-1·h-1，其濃度只是靜脈用藥的1/3，這樣在達(dá)到同一藥效的同時(shí)可以降低因藥物余量所引起的其他系統(tǒng)不良反應(yīng)。理論上，頸內(nèi)動(dòng)脈所給藥物濃度高于單位時(shí)間內(nèi)腦攝取的最大能力，則藥物多余部分直接入靜脈系統(tǒng)再分布。這樣進(jìn)入循環(huán)而產(chǎn)生所不希望的不良反應(yīng)如循環(huán)抑制等。從本研究結(jié)果分析，0.5%丙泊酚頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注所需速度為靜脈用藥的1/2，同時(shí)總藥量也降低1/2，總體上僅為靜脈用藥量的1/4，而且術(shù)后觀察未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

因?yàn)樯腥狈?duì)頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的深入研究，本實(shí)驗(yàn)僅持續(xù)給藥10 min觀察所能達(dá)到的藥效及所需藥量。在今后的研究中還需擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)例數(shù)及有關(guān)頸內(nèi)動(dòng)脈長(zhǎng)時(shí)間給藥有可能存在的不良反應(yīng)如血腦屏障，腦血管功能及其微觀變化等的研究。

綜上，頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注不同濃度丙泊酚可以達(dá)到腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度，高濃度丙泊酚持續(xù)輸注10 min達(dá)到一定麻醉深度所需給藥速度范圍較廣，而降低給藥濃度，可以提高所需藥物速度的穩(wěn)定性，與靜脈持續(xù)給藥相比，降低麻醉藥用量而避免藥物余量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

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