張小明 孔德榮△ 張巖濱 王體賓 李 崢 胡海濤 張麗霞 霍 軍 趙青霞 周夢煜 宋春聯(lián) 趙星梅 付慧鵬 樊素琴 李恒芬

1）鄭州市第八人民醫(yī)院 鄭州 450006 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450052

近年來，抗精神病藥物引起的代謝紊亂問題已受到廣泛重視，它不僅影響患者治療的依從性，還可引發(fā)糖尿病和冠心病等嚴(yán)重疾病。脂聯(lián)素（Adi）是脂肪細(xì)胞分泌的特異性細(xì)胞因子，具有增加脂肪酸氧化，降低血脂等作用。瘦素（leptin）也是脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，對機體的能量代謝起重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病、冠心病等糖脂代謝紊亂性疾病與脂聯(lián)素和瘦素密切相關(guān)［1-2］，本研究旨在探討脂聯(lián)素和瘦素與抗精神病藥致脂代謝紊亂的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 均來自2009-01—2010-09鄭州市第八人民醫(yī)院就診的精神分裂癥患者，入組標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）精神分裂癥的診斷符合《國際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類第十版》（ICD-10）；（2）年齡18～60歲；（3）病程1月～5a；（4）首發(fā)且入組前至少1個月未服用抗精神病藥物治療；（5）血常規(guī)、肝腎功能及血脂水平均在正常范圍，體質(zhì)量指數(shù)BMI在正常范圍18.5～25.0kg／m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有重大軀體疾病、內(nèi)分泌代謝疾病或有其他神經(jīng)精神疾病患者；（2）有酒精或精神活性物質(zhì)濫用者；（3）妊娠或哺乳期女性。符合條件187 例。治療藥物有氯氮平、利培酮和齊拉西酮，每個患者按常規(guī)進(jìn)行單一藥物治療。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證同意，入組者均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 各項指標(biāo)血清水平的測定：實驗組分別于治療前和治療12周末晨起空腹取肘靜脈血5 mL，分離血清，-80℃保存待測，同時測量身高和體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI＝身高／體質(zhì)量（kg／m2）。血脂測定使用奧林巴斯AU 640 全自動生化儀。激素水平的測定采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法。

1.2.2 基因多態(tài)性的測定［4］：脂聯(lián)素基因的擴增采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)和限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)（RFLP），紫外燈下進(jìn)行基因型分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

脂聯(lián)素PCR 產(chǎn)物大小為372bp，酶切后在紫外燈下觀察到3 種酶切結(jié)果，分別為TT 型：372bp一條帶；GG 型：209bp和163bp兩條帶；TG 型：372bp、209bp和163bp三條帶。

2.1 研究組藥物治療前后各指標(biāo)的變化 研究組在藥物治療后，BMI、TG、LDL和Leptin濃度較治療前顯著增高（P＜0.01），TC也顯著增高（P＜0.05），而Adi濃度較治療前則顯著降低（P＜0.05），見表1。

表1 藥物治療前后各指標(biāo)的比較

2.2 治療前后脂聯(lián)素不同基因型者BMI及血脂各項指標(biāo)變化的比較 經(jīng)擬合優(yōu)度的χ2檢驗，研究脂聯(lián)素基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ2＝0.626，P＞0.05）。在藥物治療后，G／X 基因型者（88例）BMI、TG、LDL（P＜0.01），Adi較治療前則顯著下降（P＜0.05），而T／X 基因型者（169例）治療前后各項指標(biāo)無顯著變化（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后Adi不同基因型者BMI及血脂各項指標(biāo)的比較

3 討論

脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種激素，它能夠促進(jìn)胰島素受體信號的傳導(dǎo)，增加脂肪氧化，降低血脂。脂聯(lián)素基因定位于3q 27，其中外顯子2＋45T／G 多態(tài)性與肥胖、冠心病、糖尿病等糖脂代謝紊亂性疾病密切相關(guān)。有研究證實在肥胖、2型糖尿病患者體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平都明顯降低［5-6］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)精神病藥治療后患者血清脂聯(lián)素水平明顯下降。這可能與抗精神病藥可直接或間接影響胰島素細(xì)胞的敏感性有關(guān)，出現(xiàn)高胰島素血癥和胰島素抵抗，抑制脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，從而減少脂肪氧化，使體內(nèi)血脂升高。另外，Hara等人［6］對日本2 型糖尿病患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在脂聯(lián)素45位點上，G／G 基因型者患2型糖尿病的風(fēng)險顯著高于T／T 基因型者。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗精神病藥物治療后，＋45G／X 基因型者BMI、TG、LDL 較治療前均顯著升高，脂聯(lián)素水平較治療前則顯著下降，而T／X 基因型者治療前后各項指標(biāo)的改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示脂聯(lián)素＋45G 基因與抗精神病藥物引起的肥胖和脂代謝紊亂有關(guān)，這與束飛等人［7］研究基本一致。

瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的另一種重要的激素，通過與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，它能夠抑制食欲，減少能量攝入，在肥胖和脂代謝中起重要作用［8］。汪衛(wèi)華等［9］人報道了精神分裂癥患者在服用氯氮平、奧氮平、利培酮和奎硫平后瘦素濃度均升高。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗精神病藥物治療后，患者的血清瘦素水平明顯升高。這種現(xiàn)象可能與胰島素抵抗和瘦素抵抗有關(guān)，一方面，抗精神病藥物多有增加食欲和較強的鎮(zhèn)靜作用，患者飲食增加，活動減少，體質(zhì)量增加，機體通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使瘦素代償性分泌增多，但增多的血清瘦素并不能有效地降低食欲和促進(jìn)能量消耗，發(fā)展成瘦素抵抗，出現(xiàn)肥胖，繼而出現(xiàn)胰島素抵抗，另一方面，抗精神病藥物可能直接作用于脂肪細(xì)胞，使瘦素分泌增加，但瘦素抵抗又使增多的瘦素不能有效抑制胰島β細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌，從而導(dǎo)致高胰島素血癥、胰島素抵抗，加劇了糖脂代謝的紊亂，使肥胖進(jìn)一步惡化。

綜上，抗精神病藥物能夠引起體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低和瘦素水平升高，在胰島素抵抗的背景下，兩種激素的改變又促進(jìn)了肥胖和脂代謝紊亂的發(fā)生。脂聯(lián)素＋45G 基因是抗精神病藥物所致脂代謝紊亂的危險因素。

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［7］束飛，梅剛，戴志萍，等.脂聯(lián)素基因多態(tài)性在抗精神病藥對糖脂代謝影響中的意義［J］.四川精神衛(wèi)生，2009，22（2）：65-68.

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