嚴(yán)明娟 劉玉華 彭 澎 劉顯玲

云南省藥物依賴防治研究所，云南昆明 650228

云南省藥物依賴防治研究所近年共配制鹽酸美沙酮口服溶液1100 余批，每批的配制量均在1000L，具有一定的配制批量和規(guī)模，為考察鹽酸美沙酮口服溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的配制工藝條件提供了可能。我們?cè)邴}酸美沙酮口服溶液配制過程中，發(fā)現(xiàn)鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果雖然都在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的含量限度范圍之內(nèi)，但有一定的波動(dòng)。鹽酸美沙酮含量關(guān)系到維持治療的效果。故此，我們以鹽酸美沙酮含量的測(cè)定結(jié)果為主要考察指標(biāo)，對(duì)鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果與配制過程中的煮沸與否、pH 值變化等配制工藝條件的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了考察現(xiàn)報(bào)道如下。

1 考察條件

1.1 鹽酸美沙酮的配制

①鹽酸美沙酮口服溶液配制的空氣凈化為全配制車間10 萬級(jí)，局部100 級(jí)。制劑許可證編號(hào)：滇2010007HZ。

②鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：2006—2010年為云南省食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)滇ZJGF/2006-1178，2011—2013年為國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-514)-2003Z。

1.2 鹽酸美沙酮原料

2006年—2009年使用進(jìn)口原料，2009年—2013年使用天津市中央藥業(yè)有限公司提供的原料。批投料的稱量精度為1.000 kg。

1.3 鹽酸美沙酮含量檢測(cè)

紫外分光光度計(jì)（TU-1800，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）。

1.4 pH 值檢測(cè)

酸度計(jì)（MC-01，上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

1.5 稱量

電子天平（型號(hào)-TD，最大稱量1000 g，余姚市金諾天平儀器有限公司）。

1.6 配制用水

純化水，水處理設(shè)備（MN-7501000,昆明太空水技術(shù)有限公司）。

1.7 試劑均為分析純

2 考察及結(jié)果

2.1 煮沸與否與鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性

按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，配制成的鹽酸美沙酮口服溶液成品均不加熱滅菌。但不加熱滅菌的制劑在儲(chǔ)運(yùn)期常出現(xiàn)衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定的案例。為了考察加熱煮沸與否是否會(huì)對(duì)鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果有影響，分別按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，各取4 個(gè)批號(hào)的成品進(jìn)行了以下試驗(yàn)。鹽酸美沙酮含量在2006—2010年間是根據(jù)滇ZJGF/2006-1178 規(guī)定的酸堿滴定法測(cè)定，2011年以后是根據(jù)WS1-(X-514)-2003Z 規(guī)定的紫外分光光度法測(cè)定。鹽酸美沙酮的含量測(cè)定結(jié)果見表1。

表1 煮沸與否鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)配制，加熱煮沸與否與鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果有一定的關(guān)聯(lián)性，加熱煮沸后的測(cè)定結(jié)果高于不加熱煮沸的，但無大的影響,對(duì)高溫穩(wěn)定性較好[1]。因此，應(yīng)進(jìn)行制劑工藝改進(jìn)與完善，可增加成品的加熱煮沸工藝，有利于保證藥品使用的安全有效。

至于為何加熱煮沸后的測(cè)定結(jié)果高于不加熱煮沸的原因，初步分析是加熱煮沸使pH 值升高所致。加熱煮沸與否的pH 值測(cè)定結(jié)果見表2。

2.2 pH 值與鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性

滇ZJGF/2006-1178 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH 值范圍為3.0～5.5，WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH 值范圍為5.0～7.0。都規(guī)定用鹽酸調(diào)整pH 值。在實(shí)際配制中，我們發(fā)現(xiàn)不同pH 值鹽酸美沙酮含量測(cè)定的結(jié)果也有一定的差異。為了考察不同的pH 值與鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，各取4 個(gè)批號(hào)的成品進(jìn)行了以下試驗(yàn)。pH 值和鹽酸美沙酮的含量測(cè)定結(jié)果見表3。

表2 煮沸與否鹽酸美沙酮口服溶液pH 值測(cè)定結(jié)果

表3 pH 值和鹽酸美沙酮的含量測(cè)定結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，按滇ZJGF/2006-1178 或WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測(cè)方法測(cè)定時(shí)，不同的pH 值可得到不同的含量測(cè)定結(jié)果，并有一定的規(guī)律可循。按滇ZJGF/2006-1178 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測(cè)方法測(cè)定時(shí)，隨著pH 值的升高，鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果值也升高，并且具有一定的線性關(guān)系。按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測(cè)方法測(cè)定時(shí)，隨著pH 值的升高，鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果值降低，但不呈明顯的線性關(guān)系。按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)鹽酸美沙酮含量的測(cè)定結(jié)果值降低且不呈明顯的線性關(guān)系的原因，不是檢測(cè)方法有問題，而可能是按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)配制中隨pH 值升高液體的粘稠性增大，灌裝過濾時(shí)對(duì)鹽酸美沙酮含量有影響所致，同時(shí)也說明pH 在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)其高低對(duì)鹽酸美沙酮含量測(cè)定有一定影響，但影響不大[2]。

2.3 討論

通過配制1100 余批鹽酸美沙酮口服溶液的實(shí)踐和11 批鹽酸美沙酮口服溶液的規(guī)范考察，我們認(rèn)為在現(xiàn)行WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)條件下，對(duì)美沙酮口服溶液中美沙酮含量測(cè)定結(jié)果影響的主要因素是pH 值，現(xiàn)行規(guī)定范圍為5.0～7.0 是可行的。加熱煮沸對(duì)鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測(cè)定結(jié)果影響不大，應(yīng)在配制工藝中增加加熱煮沸，以保障藥品儲(chǔ)存期的穩(wěn)定性。

[1]陳向麗，蔣碩民，朱光輝.鹽酸美沙酮口服液的穩(wěn)定性考察[J].中國藥物濫用防治雜志，2008（5）:282-284.

[2]何艷萍，王瑩濤，李建理.鹽酸美沙酮口服液的穩(wěn)定性研究[J].海峽藥學(xué),2012（7）:32-33.