艾 碧，方 科

MET是一種由c-MET原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)受體，位于細胞膜上，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細胞增殖、凋亡和細胞運動過程[1]?；罨腗ET激酶引起下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTR)通路和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(signals generated and activator of transcription,STAT)通路的激活。從而調(diào)控相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白表達的質(zhì)和(或)量的改變，最終引起細胞生物學(xué)行為改變，如細胞生長、細胞增殖、細胞運動和遷徙、細胞侵襲和促進凋亡[2]。

MET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和KRAS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有交互作用，而這兩個通路在某些腫瘤的分子發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，如原發(fā)性和獲得性EGFR抑制劑耐藥的非小細胞肺癌[3]。異常的MET表達在實體瘤和血液惡性腫瘤中廣泛存在[4]，具體的分子機制包括MET受體的過表達、基因擴增、基因突變或選擇性剪接。這些異常分子水平的改變導(dǎo)致MET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)異常，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌反饋信號級聯(lián)反應(yīng)，包括細胞間聯(lián)接的破壞、促進細胞遷徙、抑制細胞凋亡和導(dǎo)致細胞在遠處定植和增殖。

1 MET/HGF在腫瘤中的異常表達的機制

MET基因擴增與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)。MET基因擴增在很多人類腫瘤中存在[5]，如胃癌、食管癌、髓母細胞瘤和獲得EGFR抑制劑耐藥的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。MET基因擴增后引起其轉(zhuǎn)錄和翻譯的增加，最終引起MET蛋白的表達增加。在動物模型中[6]，MET過表達的肝細胞可發(fā)展為肝細胞癌，并且當(dāng)MET基因被人為抑制后，這個過程可以逆轉(zhuǎn)。在人類結(jié)直腸癌中[1]，MET基因擴增的患者中肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高。

MET基因活化位點的突變較基因擴增的發(fā)生率低，但在遺傳和散發(fā)的乳頭狀腎細胞癌和胃癌中被發(fā)現(xiàn)[7]。有研究顯示在轉(zhuǎn)移腫瘤組織中MET基因錯義突變的發(fā)生率較在原發(fā)腫瘤組織中更高[8]。MET基因的突變還在人類間皮瘤、惡性黑色素瘤和肺癌樣本中檢測到。在動物模型中，存在MET活化位點突變的腫瘤更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。MET活化位點突變后導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄水平的提高，最終引起MET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，這也是其活化的重要機制之一。MET的E3連接酶結(jié)合位點的點突變后其泛素化降解受到抑制，導(dǎo)致MET過表達和細胞的轉(zhuǎn)化[9]。這個結(jié)合位點在人胃癌的一個細胞系中被找到，并且很可能在其他腫瘤中也存在。

MET在腫瘤中活化的最常見形式是其基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的增加，最終引起其蛋白在細胞膜上過表達，而不是因為基因的擴增。在裸鼠實驗[1]中MET和HGF協(xié)同高表達的人和鼠細胞系可以促進轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成，并且HGF過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠更易促使多種腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的形成。

在組織缺氧的情況下，表達增加的VEGF可以促進MET的表達。用HGF處理缺氧的腫瘤細胞可以協(xié)同促進細胞的遷徙和細胞外基質(zhì)的降解，并可促進腫瘤細胞進入氧充足的環(huán)境。在胰腺癌動物模型中，選擇性抑制VEGF信號后腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移增加，而同時應(yīng)用MET和VEGF抑制劑后腫瘤的侵襲和肝轉(zhuǎn)移明顯減少[1]。在異種移植模型和MET或HGF過表達轉(zhuǎn)基因小鼠中，MET活化可以引起多種腫瘤的轉(zhuǎn)移。HGF和MET在干細胞和前祖細胞中高表達，在分化成熟的細胞中表達較低。腫瘤干細胞假說中，MET是潛在的腫瘤干細胞的標(biāo)記，它調(diào)控細胞異常分化，保持干細胞特征和促進腫瘤生長和侵襲。近期的研究也顯示MET高表達與腫瘤的放療抵抗可能有密切關(guān)系[10]。

2 MET抑制劑的耐藥

隨著MET抑制劑的研究進展和應(yīng)用其他酪氨酸激酶抑制劑的經(jīng)驗，研究者發(fā)現(xiàn)最初對MET抑制劑有效的腫瘤患者最終都會產(chǎn)生耐藥。MET和HER2家族成員的交互作用被認為是腫瘤進展和治療抵抗的主要機制。EGFR激活可以刺激MET酪氨酸的磷酸化并使之活化。將EGFR和MET抑制劑合用可以克服EGFR抑制劑的耐藥并且可以恢復(fù)對EGFR抑制劑的敏感性。MET信號通路還可通過與VEGF和VEGFR信號通路的相互作用促進新生血管的形成和內(nèi)皮細胞生長。MET活化可以通過它們共同的信號通路增加VEGF-A的表達和血管生成并降低血小板反應(yīng)蛋白-1的表達。

在眾多腫瘤中，肺癌的MET和HGF的表達率最高，約有72%[1]。并且非小細胞肺癌中MET酪氨酸激酶的磷酸化程度也最高，這也進一步證明了MET在NSCLC中的重要作用。一項隨機多中心Ⅱ期臨床研究[11]結(jié)果顯示，晚期NSCLC中約61%～75%非鱗癌和12%～28%鱗癌中MET過表達。NSCLC對EGFR抑制劑獲得性耐藥的機制是MET基因擴增，這已經(jīng)在實驗室和臨床上得到了驗證。但對于MET抑制劑的耐藥分子機制還不是十分清楚。綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，可能的原因有MET和EGFR信號通路的交互作用、MET基因的拷貝數(shù)和MET表達增加、K-RAS表達增加和MET啟動子突變等。

大約有20%的EGFR基因突變NSCLC患者對EGFR-TKI獲得性耐藥，并且這些患者存在MET基因擴增。耐藥的機制可能是MET下游的HER3/PI3K/AKT信號通路的激活。利用EGFR和MET抑制劑抑制HER3和AKT磷酸化，可以使患者恢復(fù)對EGFR抑制劑吉非替尼的敏感性。因此雙重抑制MET和EGFR信號通路是NSCLC的有效治療方案。

3 MET抑制劑的臨床研究進展

隨著對MET和HGF的基礎(chǔ)研究的突破，目前已開發(fā)出MET抑制劑，包括：HGF單克隆抗體、與HGF競爭性結(jié)合MET的配體、選擇性和非選擇性的MET-TKI。MET抑制劑被用于單藥治療、聯(lián)合其他靶向藥物和聯(lián)合化療治療多種腫瘤，如NSCLC、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等，目前主要的MET抑制劑還停留在臨床前期或一些早期的臨床研究階段，但部分安全有效的MET抑制劑已進入到后期的臨床研究。

3.1 Tivantinib(ARQ 197) Tivantinib是口服的、選擇性的小分子MET抑制劑，阻斷配體依賴和非依賴的MET磷酸化，減少下游信號通路的激活。Tivantinib顯示出抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖和促進凋亡的作用。在肺癌、肝癌、結(jié)腸癌動物模型中，Tivantinib單用或聯(lián)合治療均顯示出抗腫瘤作用。Ⅰ期臨床研究顯示其安全性可控，Ⅱ期臨床研究表明其對NSCLC、肝癌等不同腫瘤有作用。在一項隨機Ⅱ期臨床研究中[12]，對比了Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼非初治EGFR野生型的167例晚期NSCLC患者，其中位無疾病進展時間分別為3.8個月和2.3個月(HR=0.68，P=0.04)，亞組分析顯示非鱗癌患者Tivantinib更能提高無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。另外在MET基因拷貝數(shù)高的患者中顯示出更能獲益的趨勢，并且約54%的NSCLC基因拷貝數(shù)高，約76%非鱗NSCLC基因拷貝數(shù)高，只有約12%鱗狀細胞肺癌MET基因拷貝數(shù)高。并且K-RAS基因突變的NSCLC可能更能在聯(lián)合治療中獲益。在NCT01244191的Ⅲ期臨床研究[13]中，對比了Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的療效，結(jié)果顯示Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼可以提高PFS，但對OS無改善。另外近期的研究顯示，GSK3(Glycogen Synthase Kinase3)α和β是Tivantinib在NSCLC中的新作用靶點[14]。Basilico等人的研究[15]提示Tivantinib發(fā)揮其細胞毒作用并非依賴于抑制MET的活性。

另外在NCT00988741的Ⅱ期臨床研究[16]中，對比了在索拉菲尼治療失敗或耐藥的晚期肝癌，Tivantinib比安慰劑可以輕度提高中位進展時間(P=0.04)，在MET高表達的亞組中可以顯著提高中位進展時間(2.7個月，1.4個月；P=0.03)和總中位生存時間(7.3個月，3.8個月；P=0.01)。相比之下，在MET低表達的亞組Tivantinib沒有改善中位進展時間和總生存時間。而在安慰劑組，MET高表達患者比低表達患者明顯縮短了中位生存時間(3.8個月，9.0個月；P=0.02)。因此，在晚期肝癌，Tivantinib用于二線治療應(yīng)在MET高表達患者中應(yīng)用。

在晚期胃癌中的Ⅱ期臨床研究[17]顯示，Tivantinib用于二線或三線治療，結(jié)果未觀察到客觀緩解病例，疾病控制率為36.7%，中位PFS為43天(95%CI：29～92天)，但3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率達到43.3%，主要為神經(jīng)毒性和貧血。MET擴增或過表達與療效未顯示出明顯相關(guān)性。單用Tivantinib作為二、三線治療晚期胃癌未達到預(yù)期的療效，是否聯(lián)合化療或其他靶向藥物能提高療效還需要進一步的臨床試驗驗證。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移動物模型中，Tivantinib聯(lián)合唑來磷酸可以有效延緩骨轉(zhuǎn)移的進程[18]。

3.2 Cabozantinib(卡博替尼) Cabozantinib是MET、VEGFR2和RET多靶點酪氨酸激酶抑制劑。在轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的Ⅲ期隨機臨床試驗[19]中，對比了Cabozantinib與安慰劑的療效，結(jié)果Cabozantinib顯著提高了PFS(11.2個月vs.4.0個月，P<0.001),1年生存率分別為47.3%和7.2%。基于這些研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準Cabozantinib用于不可切除或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。

正在進行的一項隨機Ⅱ期臨床試驗[20]，用Cabozantinib治療多種晚期腫瘤。該試驗入組了482例患者，其中77例惡性黑色素瘤，60例NSCLC，41例肝癌，45例轉(zhuǎn)移性乳腺癌和171例去勢治療耐藥的前列腺癌。治療方案為先用Cabozantinib誘導(dǎo)治療12周，達到CR和(或)PR的再進行維持治療，SD的患者隨機再分為Cabozantinib治療組和安慰劑治療組。在誘導(dǎo)治療階段，中位無疾病進展時間相似，惡性黑色素瘤4.4個月，NSCLC 4.2個月，肝癌4.2個月，晚期乳腺癌4.1個月。在惡性黑色素瘤組中60%患者腫瘤退縮，6個月無疾病進展率為44%。在維持治療中，中位無疾病進展時間得到改善，Cabozantinib治療組5.7個月，安慰劑組3.0個月(P=0.055)。在NSCLC組中，64%患者腫瘤退縮，其中包括K-RAS、EGFR突變的患者。在肝癌組中，2例PR(5%)，32例SD(78%)，中位生存時間15.1個月。在晚期乳腺癌組中，64%患者腫瘤退縮，12周誘導(dǎo)治療的總有效率和疾病控制率分別為14%和48%。在去勢治療耐藥的前列腺癌組，誘導(dǎo)治療中有9例(5%)達到PR，127例(75%)達到SD；維持治療中Cabozantinib治療組PFS顯著增加(23.9周)，安慰劑組(5.9周)，P<0.001；Cabozantinib治療組總的中位無疾病進展時間為6.8個月，其中149例骨轉(zhuǎn)移患者中的79例(68%)骨掃描提示有緩解，其中14例(12%)完全緩解，65例(56%)部分緩解。在Basch EM的試驗[21]中，Cabozantinib治療去勢治療耐藥的前列腺癌顯示可以減輕患者疼痛，減少止痛藥的用量，改善生活質(zhì)量。另外，基于其對前列腺癌的良好治療效果，一項Ⅲ期臨床研究已在進行。

一項Ⅱ期臨床研究[1]Cabozantinib聯(lián)合厄洛替尼治療54例NSCLC(其中大部分已經(jīng)用過厄洛替尼治療)，在36例可評估的病例中6例(17%)獲得了≥30%腫瘤負荷的減輕(其中3例是接受過厄洛替尼治療的患者)，3例(8%)達到PR，其中包括1例MET基因擴增。

3.3 Onartuzumab Onartuzumab是MET單克隆抗體，它通過與MET結(jié)合阻止MET與HGF的結(jié)合，從而抑制下游信號通路的激活。一項隨機Ⅱ期臨床研究[11]對比了Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療137例晚期NSCLC，顯示無疾病進展時間和總生存時間沒有差別。亞組分析顯示，MET陽性患者經(jīng)Onartuzumab治療可以改善無疾病進展時間(HR=0.53，P=0.04)和總生存時間(HR=0.37，P=0.002)，而MET陰性患者的無疾病進展時間(HR=1.82，P=0.05)和總生存時間(HR=1.78，P=0.16)卻下降。

3.4 Crizotinib(克唑替尼) Crizotinib是小分子的MET和ALK(anaplastic lymphoma kinase)抑制劑，近期被用于治療FISH監(jiān)測ALK陽性的NSCLC。以往Crizotinib主要用于ALK基因重排的NSCLC，但是最近研究報告Crizotinib用于MET基因擴增但ALK基因無重排的NSCLC可以取得快速緩解。并且，在MET擴增的胃食管腺癌患者中，應(yīng)用Crizotinib也可以取得臨床改善和影像學(xué)上的緩解[22]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準Crizotinib用于ALK陽性的晚期NSCLC。并且Crizotinib作為ALK抑制劑用于治療化療后復(fù)發(fā)或耐藥的淋巴瘤也取得了良好的療效。

3.5 Rilotumumab(AMG102) Rilotumumab是HGF單克隆抗體，被用于治療多種實體瘤。一項對142例K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究顯示，Rilotumumab加帕尼單抗組PR率為31%，帕尼單抗單藥組PR率為21%。另一個Ⅱ期臨床研究[1]對比了Rilotumumab聯(lián)合化療與單用化療在晚期胃癌中的療效，顯示聯(lián)合治療可以改善患者PFS(HR=0.58；80%CI0.43～0.79)。而在腎癌、惡性膠質(zhì)瘤和去勢治療無效的前列腺癌中，Rilotumumab未顯示出治療效果[23]。在卵巢癌中，單藥治療效果有限，不推薦單獨應(yīng)用。

一項對比了Rilotumumab聯(lián)合表柔比星、順鉑和卡培他濱和安慰劑聯(lián)合化療治療晚期胃和胃食管連接處腫瘤的研究[1]結(jié)果顯示，Rilotumumab治療組僅輕度提高了中位PFS(5.6個月vs.4.2個月；HR=0.61；P=0.05)，中位OS(11.1個月vs.8.9個月；HR=0.73；P=0.22)。但在MET高表達的患者中，Rilotumumab聯(lián)合化療組可以提高中位PFS(6.9個月vs.4.6個月；HR=0.51；P=0.09)和中位OS(11.1月vs.5.7月；HR=0.29；P=0.01)；而在MET低表達的患者中并未顯示出差異。后續(xù)針對Rilotumumab的Ⅲ期臨床研究也主要集中在MET高表達的患者中進行。

3.6 Ficlatuzumab Ficlatuzumab也是HGF單克隆抗體。在惡性膠質(zhì)瘤的小鼠模型[24]中，F(xiàn)iclatuzumab單藥或聯(lián)合治療腫瘤可縮小，這也給后續(xù)的臨床研究提供了理論依據(jù)。NCT01039948的Ⅱ期臨床研究正在進行中，主要對比Ficlatuzumab聯(lián)合厄洛替尼用于亞裔、不吸煙的晚期或局部晚期的NSCLC。這些患者EGFR活化突變率更高，我們也期待能帶來陽性結(jié)果。

4 總結(jié)

MET信號途徑在腫瘤形成和侵襲轉(zhuǎn)移中起著重要作用。異常的MET/HGF表達在多種腫瘤中存在，并與不良預(yù)后有關(guān)。以此為靶標(biāo)的MET抑制劑正被用于多種腫瘤的治療，已有Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示可以用于EGFR耐藥的NSCLC，MET抑制劑聯(lián)合EGFR酪氨酸激酶抑制劑改善了患者的PFS和OS，并且在非鱗癌和MET高表達的患者中能取得更好的療效。免疫組化提示MET蛋白高表達與多種腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，但MET高表達的患者更能從MET抑制劑治療中獲益。隨著研究的進一步深入，治療前檢測MET表達及其基因擴增程度顯得尤為重要，可以選擇敏感患者進行MET抑制劑治療。目前已有正在進行和計劃進行的Ⅲ期臨床研究針對MET高表達或基因擴增的患者，期待能帶來振奮的消息。

美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準Cabozantinib用于不可切除或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。Cabozantinib治療晚期的惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和去勢治療耐藥的前列腺癌均取得了可喜的療效，但還需要進一步的Ⅲ期臨床研究證實。其他藥物目前還停留在Ⅱ期臨床試驗，缺乏足夠證據(jù)用于臨床。

因各種腫瘤中MET異常表達的機制不盡相同，有基因擴增、突變等，具體到哪一種腫瘤是哪一種機制發(fā)揮主要作用還不是非常明確。如若能將此明確，我們可以在治療前作檢測，篩選出對MET抑制劑敏感的患者進行個體化治療。HGF-MET信號通路與多種促細胞生長增殖的信號通路有交互作用，這也使得了解其耐藥機制很困難，因此建議多種靶向藥物聯(lián)合治療，可以使患者獲得更大益處。目前因缺乏足夠的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，MET抑制劑還沒有廣泛用于臨床，但其在腫瘤治療中的作用不容忽視，希望今后的研究結(jié)果能夠給我們提供更有力的臨床應(yīng)用依據(jù)。

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