萬(wàn) 靖

(荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，荊州 434020)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種常見(jiàn)的以間斷性低氧為特征的呼吸和睡眠紊亂，由上呼吸道結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)源性病變導(dǎo)致上呼吸道阻塞而引起。在睡眠呼吸暫停發(fā)作時(shí)，患者的動(dòng)脈血氧飽和度可能下降至50%～60%，引起睡眠剝奪、反復(fù)覺(jué)醒和睡眠模式改變。與OSAS相關(guān)的疾病包括心血管病變、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗和神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂等[1,2]。目前關(guān)于OSAS與神經(jīng)科疾病的關(guān)系的研究報(bào)道逐漸增多[2?4]，為引起我國(guó)臨床工作者對(duì)OSAS相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重視，我們對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道做總結(jié)，并對(duì)其致病機(jī)制進(jìn)行探討。

1 OSAS與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

1.1 OSAS與腦卒中的關(guān)系

慈書(shū)平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，1868例老年患者中32%(598/1868)存在OSAS，男性占82.9%(496/598)，女性17.1%(102/598)；腦血管病發(fā)病率OSAS組為46.2%(276/598)、無(wú)OSAS組為11.8%(150/598)，隨訪20年后，死亡率OSAS組為66.2%(396/598)，而無(wú)OSAS組為33.1%(421/1270)。Koch等[3]調(diào)查190例平均年齡為60歲的急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)54%(103/190)的患者存在OSAS。Valham等[4]對(duì)392例患者進(jìn)行隨訪10年的研究顯示，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5的患者占54%(211/392)，12%(47/392)的患者發(fā)生卒中。多元因素相關(guān)分析顯示，OSAS是獨(dú)立于年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、左心室功能、冠狀動(dòng)脈介入治療、糖尿病、高血壓、既往卒中/短暫缺血性發(fā)作、心房顫動(dòng)和吸煙的卒中發(fā)病因素，可使患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2.89倍，并且，睡眠AHI的大小與患者卒中風(fēng)險(xiǎn)呈線性增長(zhǎng)趨勢(shì)，睡眠AHI為5～15次、＞15次的患者卒中發(fā)生率分別是無(wú)OSAS患者的2.44倍和3.56倍。Hsieh等[5]對(duì)71例輕到重度缺血性卒中的患者進(jìn)行前瞻性研究，其中36.6%(26/71)的患者為覺(jué)醒時(shí)卒中(wake-up stroke，WUS)，他們的AHI[(23.1±19.4)vs(12.5±11.9)，P＝0.016]和阻塞性呼吸暫停指數(shù)[(7.8±9.7)vs(3.0±4.0)，P＝0.021]較對(duì)照組增高，平均血氧飽和度[(95.1±1.5)vs(95.8±1.3)，P＝0.046]降低。logistic回歸分析顯示，AHI≥30是WUS唯一獨(dú)立的相關(guān)因素。Pontes-Neto等[6]研究顯示高血壓性腦出血患者OSAS發(fā)生率為59.4%(19/32)，AHI與腦血腫周?chē)[的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。陳茂剛等[7]對(duì)92例男性缺血性卒中研究顯示，缺血性卒中伴OSAS患者組較對(duì)照組平均血清同型半胱氨酸明顯增高，血清同型半胱氨酸水平與AHI嚴(yán)重性呈正相關(guān)，并且，AHI和血漿葉酸水平是血清同型半胱氨酸水平升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Drager等[8]通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，OSAS是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且主要累及頸動(dòng)脈，而持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)有助于減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化形成。因此，OSAS是獨(dú)立的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)因子之一，睡眠AHI與患者卒中風(fēng)險(xiǎn)呈線性增減趨勢(shì)，其致病機(jī)制可能與加重患者腦卒中病灶缺血缺氧導(dǎo)致夜間間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、交感神經(jīng)張力增高、血清同型半胱氨酸水平升高、動(dòng)脈粥樣硬化加重、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等相關(guān)。

1.2 OSAS與特發(fā)性顱內(nèi)高壓癥的關(guān)系

Bruce等[9]介紹721例特發(fā)性顱內(nèi)高壓征(idiopathic intracranial hypertension，IIH)患者中，男性9%(66/721)，女性91%(655/721)。男性較女性更易發(fā)生OSAS(24%vs4%，P＜0.001)。Fraser等[10]通過(guò)對(duì)24例男性IIH和48例正常對(duì)照組進(jìn)行老年男性雄激素缺乏問(wèn)卷(Androgen Deficiency in Aging Males，ADAM，評(píng)估睪丸激素缺乏情況)和柏林阻塞性睡眠呼吸暫停問(wèn)卷(Berlin Questionnaire on Occlusive Sfeep Apnee，BOSA)調(diào)查，IIH組ADAM陽(yáng)性率較對(duì)照組高17.4倍，BOSA陽(yáng)性率較對(duì)照組高4.4倍，因此，性激素和OSAS可能參與了男性IIH的病理機(jī)制。Lee等[11]研究表明，男性IIH患者OSAS發(fā)病率為18.75%(6/32)。Thurtell等[12]研究發(fā)現(xiàn)30例IIH患者中，66.7%患者(20/30)BOSA分?jǐn)?shù)明顯增高，60%(18/30)患者存在OSAS，而B(niǎo)OSA分?jǐn)?shù)增高的患者中75%患者(15/20)存在OSAS，采用BOSA篩查IIH患者是否存在OSAS的敏感度和特異度分別為83%和58%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%。因此，男性IIH患者更易存在OSAS，而OSAS可能參與IIH的病理機(jī)制，BOSA分?jǐn)?shù)有助于篩查IIH患者是否存在OSAS。

1.3 OSAS與癲癇

Shaheen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者OSAS發(fā)病率為42.3%(11/26)，OSAS組患者癲癇發(fā)生頻次較無(wú)OSAS組明顯增多。Venturi等[14]發(fā)現(xiàn)癲癇患者中55.1%(54/98)存在OSAS，但是OSAS與癲癇發(fā)作的次數(shù)、抗癲癇藥的種類(lèi)、患者年齡、抑郁情緒無(wú)相關(guān)性。Jain等[15]發(fā)現(xiàn)32例癲癇患者重度組較52例輕度組OSAS發(fā)病率明顯增高(43.8%vs30.7%，P＜0.05)，服用≥1種抗癲癇藥患者較服用1種或未服藥患者OSAS發(fā)病率明顯增高(45.8%vs30.6%，P＜0.05)。Vendrame等[16]比較了CPAP對(duì)41例癲癇患者的治療效果(CPAP治療組28例，對(duì)照組13例)，發(fā)現(xiàn)治療組患者癲癇發(fā)作次數(shù)從1.8次/月降為1.0次/月(P＝0.01)，發(fā)作率57.1%(16/28)。因此，癲癇的嚴(yán)重性可能與OSAS存在一定關(guān)系，合并有OSAS的癲癇患者接受CPAP治療有助于減少癲癇發(fā)作的次數(shù)。

1.4 OSAS與認(rèn)知缺損

Landau等[17]研究了45例 [年齡(45.5±9.0)歲]OSAS患者的行為和認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)他們的執(zhí)行功能、注意和詞匯接受能力存在缺損，有更多的行為問(wèn)題，而扁桃體切除術(shù)有助于改善OSAS患者的行為、認(rèn)知缺損及生活質(zhì)量。Bawden等[18]比較了17例OSAS患者和20例健康者認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)OSAS患者較健康者注意力、記憶力及執(zhí)行能力下降，信息處理速度減慢，學(xué)習(xí)、延遲記憶能力減退，語(yǔ)言連貫性受損。Shpirer等[19]發(fā)現(xiàn)OSAS患者注意能力缺損程度與AHI、低氧血癥參數(shù)(平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%時(shí)間百分比)高低呈正相關(guān)。潘志杰等[20]對(duì)30例OSAS和20例對(duì)照組患者研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者Wechsler記憶量表(Wechsler Memory Scale，WMS)分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯降低，OSAS患者事件相關(guān)電位P(300)潛伏期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，且潛伏期長(zhǎng)短與WMS分?jǐn)?shù)和夜間低氧血癥高低呈負(fù)相關(guān)，而與AHI呈正相關(guān)。Martins等[21]介紹，54例OSAS患者聽(tīng)覺(jué)P300電位波幅下降，提示患者認(rèn)知功能下降可能是由聽(tīng)覺(jué)記憶下降引起。因此，OSAS導(dǎo)致反復(fù)的夜間間斷性低氧血癥，局部腦組織進(jìn)而出現(xiàn)損傷，引起行為認(rèn)知功能缺損、學(xué)習(xí)能力及生活質(zhì)量下降，P300、WMS可能有助于評(píng)估OSAS認(rèn)知功能缺損的嚴(yán)重程度，而患者認(rèn)知功能下降可能是由聽(tīng)覺(jué)記憶下降引起的。

1.5 OSAS與前庭系統(tǒng)的關(guān)系

Fischer等[22]對(duì)27例突聾患者和33例正常聽(tīng)力患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)研究顯示，29.6%的突聾患者和21.2%的正常聽(tīng)力者存在OSAS。Sheu等[23]對(duì)3 192例突發(fā)性感覺(jué)神經(jīng)性失聰(sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)患者研究發(fā)現(xiàn)，他們合并OSAS發(fā)生率為1.7%，而正常人群為1.2%，男性患者較對(duì)照組發(fā)生OSAS的風(fēng)險(xiǎn)高1.48倍。Gallina等[24]對(duì)45例OSAS患者前庭功能進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，OSAS可以引起周?chē)巴ハ到y(tǒng)非對(duì)稱(chēng)性及低反射性低氧性損傷。因此，突聾患者OSAS發(fā)病率增高，而后者可能增加周?chē)巴ハ到y(tǒng)疾病的發(fā)病率。

1.6 OSAS與靜脈血栓形成

Kondo等[25]報(bào)道了1例44歲男性患者，表現(xiàn)為發(fā)作性頭痛、意識(shí)喪失、癇性發(fā)作。多導(dǎo)睡眠圖顯示，睡眠AHI為54.0，最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間為84s，最低血氧飽和度為43%，而腦靜脈血管成像發(fā)現(xiàn)左側(cè)皮質(zhì)靜脈血栓形成，予以非侵入性CPAP治療后患者高血壓、真性血紅蛋白增多癥、慢性頭痛、皮質(zhì)靜脈血栓形成癥狀均得以良好控制。Cohen等[26]報(bào)道了1例伴有發(fā)育遲緩和扁桃體嚴(yán)重增生，存在OSAS，以急性嚴(yán)重的呼吸窘迫、全身水腫起病的3歲患兒，病理檢查發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓形成、肺動(dòng)脈微栓塞、左側(cè)腦乙狀竇血栓形成，在扁桃體切除術(shù)后第5年，患兒發(fā)育正常，癥狀得以完全緩解?？梢?jiàn)，OSAS可能是引起嚴(yán)重心腦血管凝血機(jī)制病變的原因之一，而CPAP有助于逆轉(zhuǎn)OSAS的病理過(guò)程。

1.7 OSAS與自主神經(jīng)功能紊亂

Santos等[27]對(duì)62例OSAS患者研究發(fā)現(xiàn)，64.4%(40/62)的患者存在勃起功能障礙。Giner等[28]的研究顯示OSAS患者勃起功能障礙發(fā)生率為69%(10/142)。Hakim等[29]通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)研究認(rèn)為，OSAS導(dǎo)致交感神經(jīng)功能和兒茶酚胺能性神經(jīng)遞質(zhì)水平改變與代謝性及血管病變病理機(jī)制密切相關(guān)，并且，OSAS導(dǎo)致睡眠易醒/睡眠剝奪、間歇性高碳酸血癥、間歇性低氧血癥、胸內(nèi)壓波動(dòng)，通過(guò)反復(fù)覺(jué)醒，激活化學(xué)受體、壓力感受器和肺張力受體進(jìn)而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)激活后減少迷走神經(jīng)張力、增加兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、減少心率變異度、增加全身血管抵抗性。因此，勃起功能障礙可能是OSAS患者自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)之一，與OSAS相關(guān)的代謝性及血管病變病理機(jī)制密切相關(guān)。

1.8 OSAS與抑郁焦慮

EI-Sherbini等[30]對(duì)37例OSAS患者研究表明，56%(21/37)的患者存在臨床相關(guān)的抑郁(漢密爾頓抑郁評(píng)定量表，Hamilton Depression Rating Scale，HDRS分?jǐn)?shù)＞10分)，并且，HDRS分?jǐn)?shù)的高低與AHI、Epworth睡眠量表(Epworth Sleeping Scale，ESS)分?jǐn)?shù)、夜間血氧飽和度的高低呈正相關(guān)。Pamidi等[31]研究顯示嚴(yán)重的抑郁癥狀和肥胖均是快動(dòng)眼OSAS患者日間過(guò)度睡眠和生活質(zhì)量評(píng)分[Quality of Life，(QoL)Scores]下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，HDRS與AHI、ESS、夜間血氧飽和度、QoL評(píng)分可能均有助于評(píng)價(jià)OSAS患者病情的嚴(yán)重程度。

1.9 OSAS與疼痛

Kristiansen等[32]研究表明，OSAS患者晨間頭痛發(fā)生率(11.8%，44/376)較無(wú)OSAS組(4.6%，7/157)明顯增高，兩組患者平均血氧飽和度和最低血氧飽和度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，晨間頭痛可能與低氧血癥無(wú)關(guān)。Khalid等[33]研究了CPAP治療對(duì)12例嚴(yán)重OSAS患者手指逃避潛伏期(finger withdrawal latency，F(xiàn)WL)的影響，發(fā)現(xiàn)CPAP治療有助于縮短O(píng)SAS患者FWL。因此，晨間頭痛、FWL可能對(duì)患者是否存在OSAS有提示價(jià)值，CPAP治療可能對(duì)治療晨間頭痛、降低患者疼痛敏感性有一定作用。

1.10 OSAS與白質(zhì)病變

Dias等[34]研究表明，42%(43/103)年齡≥18歲的多發(fā)性硬化患者存在OSAS高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是OSAS是否增加多發(fā)性硬化人群發(fā)病率尚需進(jìn)一步研究。Kiernan等[35]對(duì)62例OSAS患者磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，約50%的患者存在白質(zhì)病變(white matter disease，WMD)，但是，目前尚未證明慢性小血管缺血導(dǎo)致的WMD與OSAS發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的短暫低氧、高碳酸血癥、血壓升高的嚴(yán)重程度之間是否存在相關(guān)性。

2 OSAS導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能機(jī)制

綜上所述，OSAS與腦卒中、特發(fā)性顱內(nèi)高壓征、前庭系統(tǒng)疾病、腦靜脈血栓形成、認(rèn)知功能障礙、癲癇、自主神經(jīng)功能紊亂、焦慮抑郁、疼痛、白質(zhì)病變等關(guān)系密切，其致病機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。(1)組織低氧和氧化應(yīng)激反應(yīng)。OSAS引起夜間間斷性組織低氧和氧化應(yīng)激反應(yīng)，其嚴(yán)重性與AHI值呈正相關(guān)[5]。(2)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[1,2]炎癥因子白介素1β、白介素6、腫瘤壞死因子α、高敏C反應(yīng)蛋白的水平與AHI值呈正相關(guān)，說(shuō)明炎癥因子參與了OSAS的致病機(jī)制。(3)脂代謝紊亂和凝血功能障礙。OSAS患者血清的低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值、氧化低密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇、同型半胱氨酸等水平明顯與AHI相關(guān)，且OSAS患者更易并發(fā)糖代謝障礙(糖耐量異常、2型糖尿病)及凝血功能障礙[7,8,26]。(4)內(nèi)皮功能紊亂。OSAS患者血清中細(xì)胞間黏附分子?1、內(nèi)皮素?1、纖溶酶原激活物抑制劑?1與AHI值呈正相關(guān)，說(shuō)明與OSAS患者血管內(nèi)皮受損有關(guān)[36]。(5)自主神經(jīng)功能紊亂。交感神經(jīng)激活后降低迷走神經(jīng)張力，增加兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和全身血管抵抗性[29]、并合并性激素紊亂[10]，導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂。

由此可見(jiàn)，神經(jīng)科臨床醫(yī)師應(yīng)該重視OSAS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，積極治療OSAS，以提高患者生活質(zhì)量。

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