龔永飛 戴海龍 尹小龍 光雪峰

血管緊張素-（1-7）與心血管疾病

龔永飛 戴海龍 尹小龍 光雪峰

血管緊張素-（1-7）；心血管疾病

血管緊張素系統(tǒng)（RAS）作為一種循環(huán)激素參與血壓調(diào)節(jié)與鹽類代謝，并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。血管緊張素-（1-7）［Ang-（1-7）］是RAS系統(tǒng)中的一個獨立代謝物，且是具有生物活性的七肽。Ang-（1-7）分別由血管緊張素Ⅰ及血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化而來。近年來的研究發(fā)現(xiàn)其作為血管緊張素Ⅱ的拮抗因子，具有舒張血管、利鈉利尿、抑制血管平滑肌增生等多種效應(yīng)，對心血管基礎(chǔ)研究及臨床實踐有重要意義[1]。本文就近年血管緊張素-（1-7）與心血管疾病的研究現(xiàn)狀作一簡要綜述。

1 Ang-（1-7）的研究概況

1.1 Ang-（1-7）的生理學特點 Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)的一個具有生物活性的獨立成員，由7個氨基酸殘基即天門冬氨酸、精氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、組氨酸和脯氨酸組成的肽段，其相對分子質(zhì)量為899.0，分子式為CHNO，在-20℃下保存時性質(zhì)比較穩(wěn)定。

1.2 Ang-（1-7）的合成與代謝 在犬的離體下丘腦勻漿及神經(jīng)衍生細胞中發(fā)現(xiàn)[2]，Ang-（1-7）是血管緊張素的主要代謝產(chǎn)物之一，由組織特異性酶作用下生成。心臟、大腦、腎臟是產(chǎn)生Ang-（1-7）的主要組織器官，子宮胎盤組織及卵巢也有少量的產(chǎn)生，以旁分泌和自分泌的方式發(fā)揮作用。合成Ang-（1-7）的途徑至少有以下3條：①10肽的AngⅠ被中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）或脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PE）作用于7號位脯氨酸與8號位苯丙氨酸的肽鍵，去掉3個氨基酸殘基，形成7肽的Ang-（1-7）；②8肽的AngⅡ在ACE2、PE或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下，去掉一個氨基酸殘基也可生成Ang-（1-7）；③AngⅠ在ACE2的作用下先生成無活性的Ang-（1-9），再由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）或 NEP 分解生成 Ang-（1-7）。

Ang-（1-7）的降解代謝主要在肺基底膜和腎皮質(zhì)進行。Ang-（1-7）可被 ACE 降解為 Ang-（1-5）及 Ang-（3-5），迄今未發(fā)現(xiàn)其有生理活性[3]。在體內(nèi)Ang-（1-7）的半衰期（9～10秒）很短，比AngⅡ的半衰期（45秒）短4～6倍。目前在體內(nèi)外研究均提示Ang-（1-7）主要通過ACE進行降解，長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）會明顯升高Ang-（1-7）的水平[4]。

1.3 Ang-（1-7）受體 Ang-（1-7）作為具有生物活性的七肽，與體內(nèi)其他活性物質(zhì)一樣，要與其特異性受體結(jié)合后才能夠發(fā)揮生理活性作用。相關(guān)研究表明，Ang-（1-7）受體廣泛存在，已發(fā)現(xiàn)在下丘腦、心肌、平滑肌、腎皮質(zhì)以及胰腺都有其特異性受體的存在。胡亞蓉等[5]用放射配基結(jié)合分析法證實大鼠腎皮質(zhì)上存在Ang-（1-7）高親和性及特異性受體，但當時該受體的結(jié)構(gòu)尚未研究清楚。Santos等[6]發(fā)現(xiàn)G蛋白耦聯(lián)是Ang-（1-7）內(nèi)源性受體，他們在由mas原癌基因編碼的G蛋白耦聯(lián)受體遺傳缺失的老鼠上發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）失去了結(jié)合于腎臟的能力，Ang-（1-7）可結(jié)合于mas轉(zhuǎn)基因細胞上，mas缺陷的大動脈無Ang-（1-7）誘導(dǎo)的舒張反應(yīng)。以上研究說明：原癌基因mas編碼產(chǎn)物-G蛋白耦聯(lián)受體 Mas最有可能是 Ang-（1-7）的特異性受體，Ang-（1-7）主要通過Mas產(chǎn)生擴血管、抗血管平滑肌細胞增殖和改善內(nèi)皮功能的生物學效應(yīng)[6]。

1.4 Ang-（1-7）的作用機制 Ang-（1-7）可能是通過以下機制發(fā)揮作用：①與特定的血管緊張素受體結(jié)合；②抑制ACE；③增強緩激肽的作用；④增加前列腺素類物質(zhì)及NO等的釋放。

1.5 Ang-（1-7）的生物學作用 起先人們認為Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)的無活性代謝產(chǎn)物，之后卻發(fā)現(xiàn)它與AngⅡ具有相拮抗的作用，但隨著研究的不斷深入，近年研究發(fā)現(xiàn)它與AngⅡ間有著復(fù)雜的協(xié)同與拮抗作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，二者有相類似的作用，如對抗利尿激素（ADH）釋放有著促進作用。但在舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抗細胞增殖和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等方面它與AngⅡ的作用相拮抗。

1.5.1 擴血管、調(diào)節(jié)血壓作用 Ang-（1-7）具有直接擴血管作用及通過加強緩激肽發(fā)揮間接擴血管作用。激肽、一氧化碳（NO）以及前列腺素（PG）介導(dǎo)了 Ang-（1-7）在大鼠、小豬動脈[7]及犬離體冠脈等一定的擴張作用。但在不同種屬或組織中，三者所起的的作用有一定的差異。Benter等[8]發(fā)現(xiàn)，通過毀損大鼠腦髓以去除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響后，Ang-（1-7）對大鼠血壓的調(diào)節(jié)具有雙向性。首先在靜脈注射Ang-（1-7）后可立即引起一過性升壓效應(yīng)，此效應(yīng)的血壓變化大小與劑量無關(guān)；升壓后立即轉(zhuǎn)至降壓反應(yīng)，其降壓幅度與持續(xù)時間均隨注射劑量的增大而增加。

1.5.2 調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡 Ang-（1-7）的一個重要生理作用就是調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡。對自發(fā)高血壓大鼠（SHR），Ang-（1-7）能抑制血漿中ADH水平，調(diào)節(jié)醛固酮釋放，調(diào)節(jié)腎小管鈉和碳酸氫鹽的重吸收，降低鈉-鉀-ATP酶的活性，從而發(fā)揮利尿、利鈉作用，但是對正常血壓大鼠，這種作用卻很微小[9]。Schiavone 等[10]發(fā)現(xiàn)，對水負荷大鼠 Ang-（1-7）卻具有抗利尿作用，可能與其促進下丘腦神經(jīng)垂體釋放ADH有關(guān)。并認為在完整的機體內(nèi)，Ang-（1-7）對ADH的刺激效應(yīng)僅局限于中樞，此效應(yīng)與它在外周的作用無關(guān)。

1.5.3 抗細胞增殖 抗細胞增殖是Ang-（1-7）的又一個重要作用，其不僅有直接抗增殖作用，而且還可以逆轉(zhuǎn)AngⅡ引起的各種細胞增殖，如平滑肌細胞、心肌細胞、腎小球系膜細胞、腎小管細胞等。Freeman 等[9]證實，Ang-（1-7）可以促進平滑肌細胞前列腺素的釋放，而前列腺素可以抑制平滑肌細胞增殖，故Ang-（1-7）可能具有抑制平滑肌細胞增殖的作用。Strawn等[11]用Ang-（1-7）靜滴球囊損傷的SD大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）能顯著減少血管新生內(nèi)膜面積，并能減少血管新生內(nèi)膜和中膜細胞的DNA合成，表明Ang-（1-7）能抑制受損血管平滑肌細胞增殖，這可能對研究防治血管成形術(shù)后再狹窄等有重要意義。

2 Ang-（1-7）與心血管疾病的關(guān)系

Ang-（1-7）具有上述擴血管、調(diào)血壓、抗增殖和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等作用而與多種疾病的病理生理相關(guān)，其中主要是與心血管疾病的關(guān)系。

2.1 Ang-（1-7）與肺動脈高壓 肺動脈高壓是由一組異源性疾病引起的以肺動脈壓力和肺血管阻力持續(xù)升高為特征的病理生理綜合征。病變進行性發(fā)展可致患者發(fā)生右心衰竭而死亡，是嚴重慢性肺循環(huán)疾病。雖然前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑等的問世，改善了部分患者的癥狀、活動能力及生存率，但遠期的生存率依然很低，肺動脈高壓的治療目前仍然是臨床上的難點。

Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在MCT誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型中，Ang 1-7可預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生，同時抑制肺血管重構(gòu)，其有望為肺動脈高壓的治療提供新的思路。陳麗星等[13-15]通過制作野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的肺動脈高壓動物模型，外源性灌注 Ang-（1-7）后發(fā)現(xiàn)：①Ang-（1-7）早期干預(yù)可抑制野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動脈高壓的發(fā)生和肺血管的重構(gòu)。②野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中，Ang-（1-7）可通過抑制ERK1/2磷酸化水平，抑制肺血管的重構(gòu)。③Ang-（1-7）通過上調(diào)eNOS的表達，以及使Akt磷酸化增加這兩條途徑使eNOS磷酸化增加，NO生成增加。NO發(fā)揮其生物學效應(yīng)使肺血管擴張，抑制肺血管平滑肌細胞的增生、遷移，從而抑制肺動脈高壓的發(fā)生以及肺血管的重構(gòu)。在以前的研究中已經(jīng)證實，在血管平滑肌細胞中Ang-（1-7）有抗惡性細胞增生的性能，由此可見，Ang-（1-7）能延緩MCT誘導(dǎo)大鼠肺高壓的發(fā)生，具有心臟保護作用。

Shenoy等[16]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細胞因子的表達增加是肺高壓的特征性改變。炎癥細胞因子mRNA的水平在MCT小鼠肺組織中增加，Ang-（1-7）的超表達阻止炎癥細胞因子如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的mRNA表達水平，此外還使抗炎癥細胞因子白細胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生增加。這也說明了Ang-（1-7）能降低肺高壓的發(fā)生。

2.2 Ang-（1-7）與高血壓 高血壓已成為心血管疾病的主要危險因素之一。相關(guān)研究表明Ang-（1-7）對血壓有很好的調(diào)節(jié)作用。

首先，Ang-（1-7）可直接擴張血管而起到降壓的作用。IeTran等[17]發(fā)現(xiàn)，靜脈輸入Ang-（1-7）可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）、（mRen2）27轉(zhuǎn)基因的高血壓大鼠及腎血管性高血壓狗的血壓。另外Marangoni等[18]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）對麻醉Wistar大鼠的腸系膜血管床具有明顯的舒張作用，Ang-（1-7）可以增加腎、大腦、腸系膜和表皮的血流量，促進腎、腸系膜和皮膚血管的擴張，對新生血管組織也有作用。

其次，Ang-（1-7）能通過加強緩激肽發(fā)揮間接擴血管作用。Almeida等[19]給小鼠靜脈注射低濃度的Ang-（1-7），可使緩激肽擴張血管作用增強2～10倍，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。這種作用是Ang-（1-7）特有的，而乙酰膽堿、硝普鈉、前列腺素均沒有這種增強緩激肽的作用。Tom等[20]通過對離體冠狀動脈環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)，將Ang-（1-7）與緩激肽同時應(yīng)用，緩激肽的擴血管作用被增強。同時應(yīng)用Ang-（1-7）及高濃度quinaprilat緩激肽的作用被明顯增強，即當ACE的C-末端及N-末端都被抑制時緩激肽的作用被放大到最強。因此，Ang-（1-7）會輔助特異性ACE N-末端抑制劑的降壓效果。

2.3 Ang-（1-7）與冠狀動脈粥樣硬化 Dong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化的兔模型中，ACE2過度表達通過增加Ang-（1-7）的水平以達到增加斑塊穩(wěn)定性的作用。William等[22]研究發(fā)現(xiàn)，外源性Ang-（1-7）能抑制兔主動脈球囊損傷后血管平滑肌的生長，抑制血管再狹窄的形成，這表明Ang-（1-7）有抗血管平滑肌增及逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用。何建桂等[23]使用 Ang-（1-7）（10 μmolPL）預(yù)處理離體大鼠心臟，能明顯增加心臟冠狀動脈血流量，促進心臟收縮功能的恢復(fù)，減少心臟缺血再灌注過程中乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶的釋放，縮小心肌梗死的范圍。Ferreira等[24]證實，在離體灌注大鼠心臟，當 Ang-（1-7）低濃度（220 pm）時，Ang-（1-7）能夠改善局部缺血心肌的收縮功能.其機制與Mas受體、BK和前列腺素的釋放有關(guān)。值得注意的是，高濃度的Ang-（1-7）（27 nm）卻產(chǎn)生相反的效果。另有報道也說明局部高濃度的Ang-（1-7）對心臟有危害作用。

2.4 Ang-（1-7）與心律失常 AngⅡ在受損心肌中的濃度增加并且與心律失常密切相關(guān)。但最近報道，在缺血再灌注心肌模型中，生理濃度下的Ang-（1-7）可以產(chǎn)生抗心律失常作用。然而，在同一模型中超過生理濃度的Ang-（1-7）會減少冠狀動脈血流，并且誘發(fā)心律失常。Donoghue等研究也發(fā)現(xiàn)，高濃度Ang-（1-7）對心臟是不利的。另外，Loot等[25]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能改善心肌梗死后左室收縮功能，降低左室舒張末壓力，同時改善冠脈血液灌注，并且Ang-（1-7）具有保護主動脈內(nèi)皮的功能。Ang-（1-7）與AngⅡ在有關(guān)心律失常及心室重構(gòu)方面的相互作用及其機制尚待進一步研究。

2.5 Ang-（1-7）與心功能 心衰不是一個獨立的疾病，而是各種心血管疾病終末階段的臨床表現(xiàn)，5年存活率與惡性腫瘤相仿。隨著人類壽命的增長，心衰患者逐年增加，目前心衰已成為重要的心血管病癥。相關(guān)研究表明，RAS在心臟功能和心肌肥厚中具有重要作用。

心肌肥厚包括心肌細胞的肥大以及心肌間質(zhì)細胞(主要是成纖維細胞)的增殖、纖維增生。Loot等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可拮抗腹主動脈縮窄及其他多種原因所致心肌肥厚，減少大鼠心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。Tallant等[26]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可以明顯降低體外心肌培養(yǎng)細胞ERKI/ERK2絲裂原活化蛋白激酶活性，抑制心肌細胞生長，減小心梗后的心肌細胞大小，減輕心室功能紊亂和心室重構(gòu)，從而抑制心功能的衰退。此外，武濤等[27]通過3H-胸腺嘧啶摻人SD乳鼠心肌細胞的方法，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合使用Ang-（1-7）和AngⅡ時，AngⅡ的促心肌細胞肥大的蛋白質(zhì)合成速率、蛋白質(zhì)含量以及細胞表面積均明顯受到抑制。以上研究都表明，使用適宜的含量，Ang-（1-7）可以延緩心衰的進展。

3 展望

Ang-（1-7）是RAS中一個比AngⅡ更具有生物學特性和生理學功能的活性成員，與其特異性受體結(jié)合后發(fā)揮多種生物學作用，具有與AngⅡ相拮抗的舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等作用。目前對Ang-（1-7）如何發(fā)揮其生物學作用尚不十分明確，對它與受體結(jié)合后的傳導(dǎo)通路及效應(yīng)途徑的研究現(xiàn)在還幾乎空白。已有的證據(jù)顯示，它發(fā)揮作用與NO、ACEI、前列腺素、BK等有關(guān)。對Ang-（1-7）的研究有助于理解RAS在心血管系統(tǒng)的雙重效應(yīng)和Ang-（1-7）與AngⅡ的不同代謝方式及作用，更重要的是對Ang-（1-7）的進一步研究將有助于更全面系統(tǒng)地了解RAS復(fù)雜的生物學作用，并可開發(fā)其臨床應(yīng)用價值。

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Angiotensin-（1-7）；Cardiovascular diseases

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.021

R54

A

1672-5301（2014）02-0160－04

國家自然科學基金（項目編號：81360037）；云南省自然科學基金（項目編號：2012FB009）；云南省博士研究生學術(shù)新人獎

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院云南心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

尹小龍，E-mail：yinxl001@gmail.com；光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

2013-11-18）