林擇俊 申捷 何岱昆

(復旦大學附屬金山醫(yī)院重癥監(jiān)護室，上海 201508)

二氯化碳酰(COCl2)，又稱碳酰氯，是一種毒性很強的刺激性氣體，曾被用于化學恐怖襲擊或戰(zhàn)爭。隨著現代工業(yè)的發(fā)展，目前其已被應用于高分子材料、農藥、醫(yī)藥、香料和染料等的制作領域。若在生產、儲存、運輸過程中出現二氯化碳酰泄漏，則可能危及生命。急性二氯化碳酰中毒主要引起呼吸系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)中毒癥狀，如難治性肺水腫、昏迷等，可致多臟器功能衰竭，甚至病死。目前急性二氯化碳酰中毒的機制尚不清楚[1]，也無特效解毒藥物[2]。本文就二氯化碳酰中毒機制及治療的研究進展作一綜述，以期為臨床提供指導。

1 二氯化碳酰中毒的臨床表現及診斷

1.1 臨床表現 急性二氯化碳酰中毒可表現為感覺異常、黏膜及上呼吸道刺激癥狀及肺水腫表現[3]。(1)感覺異常：如頭痛、惡心和焦慮等，但這些癥狀存在個體差異，與中毒的嚴重程度無直接相關性；(2)黏膜及上呼吸道刺激癥狀：眼、鼻及口咽部黏膜刺激，流淚，呼吸急促和喘息。這些表現通常發(fā)生于接觸二氯化碳酰即刻，嚴重程度與環(huán)境中的氣體濃度有關，但一般不危及生命；(3)肺水腫表現：患者呼吸困難、發(fā)紺、胸悶等。這些癥狀往往遲發(fā)，一般認為其嚴重程度與二氯化碳酰濃度及吸入量有關[1]，但尚存在爭議[4]。

1.2 輔助檢查 發(fā)病初期，患者白細胞、紅細胞、血小板數升高，紅細胞壓積增大，這與中毒致循環(huán)障礙和血液濃縮有關。隨著病情進展，患者可出血小板減少和(或)不同程度的貧血，X線胸片示早期肺部異常表現(異常率達100.00%)：輕度中毒患者肺紋理增強伴邊緣模糊，為典型支氣管炎和支氣管周圍炎表現；中度中毒患者表現為散在分布點狀或小斑片狀陰影，以兩下肺為著，為急性支氣管肺炎表現；重度中毒患者則表現為兩肺彌漫性大片狀陰影，為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的典型X線胸片表現[5]。此外，急性二氯化碳酰中毒患者也可繼發(fā)心肌及肝臟損害[3]。

1.3 診斷 根據二氯化碳酰吸入史及臨床表現和輔助檢查結果，可對急性二氯化碳酰中毒作出診斷。其診斷依據主要包括：呼吸系統(tǒng)急性損害的癥狀與體征，胸部X線片特征。根據我國的GBZ29-2011職業(yè)性急性二氯化碳酰中毒的診斷標準，將急性二氯化碳酰中毒分級為輕度中毒(二氯化碳酰中毒早期出現急性氣管炎)、中度中毒(表現為急性支氣管肺炎或間質性肺水腫的癥狀和體征)、重度中毒(出現肺泡性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征或休克)[6]。

2 二氯化碳酰中毒致急性肺損傷的機制

二氯化碳酰中毒致急性肺損傷(acute lung injury, ALI)主要包括直接損傷與間接損傷。直接損傷即二氯化碳酰吸入后對呼吸道黏膜造成的直接損傷；間接損傷指二氯化碳酰吸入后，通過引起炎性因子瀑布式釋放和氧化應激反應而導致的呼吸道損傷。但是關于二氯化碳酰中毒致急性肺損傷的具體機制，目前尚不清楚。

2.1 直接損傷

2.1.1 酰化作用 二氯化碳酰為酰鹵類化合物，活性基團是羰基 ( O=C )，其化學性質非常活躍， 它可與肺組織蛋白中的氨基、巰基、羥基等功能基團發(fā)生酰化反應，抑制酶系活性，導致細胞內糖酵解和利用氧的能力下降，使細胞內的ATP和cAMP水平下降，影響細胞正常代謝及功能，從而造成肺上皮、間質和內皮細胞損傷，使肺氣-血屏障受損，導致肺毛細血管通透性增高，引起肺水腫[1]。

2.1.2 酸燒傷理論 研究[7-9]認為，二氯化碳酰與氨基化合物發(fā)生反應后生成的鹽酸可直接燒傷肺泡上皮細胞，經霧化吸入弱堿性緩沖液，能顯著降低其病死率；隨后發(fā)現，含二氯化碳酰的0.9%氯化鈉液或肺泡灌洗液呈現強酸性(pH值為1～2)，證實了酸直接燒傷機制。

2.1.3 肺泡表面活性物質受損 實驗[10]證實，二氯化碳酰中毒后，在肺損傷早期，二氯化碳?？芍苯悠茐姆紊掀ぜ毎狗闻荼砻婊钚晕镔|減少，引起肺泡Ⅱ型細胞遲發(fā)性損傷和凋亡。

2.2 間接損傷

2.2.1 炎性反應 二氯化碳酰引起的急性肺損傷的相關炎性反應信號通路及炎性因子包括：絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路、核因子-κB(NF-κB)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1, HMGB1)和分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2,sPLA2)- 1ILA等。

MAPKs在炎性反應中的作用較為明顯[11]。動物實驗[12-13]發(fā)現，二氯化碳酰中毒后，肺臟濕/干比值增加，血氧指數降低，肺組織髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平增加，肺巨噬細胞的NF-κB核轉位增強，MAPK磷酸化水平升高，肺水腫加重；分別給予p38、JNK、ERK1/2相應的抑制劑后，MAPK的下游分子，如誘導型一氧化氮合酶、HMGB1、環(huán)氧化酶2等的表達明顯下降，肺水腫減輕。二氯化碳酰也可通過激活NF-κB介導肺部炎性反應及纖維化[14]。

2.2.2 呼吸爆發(fā)-氧化應激 呼吸爆發(fā)是指吞噬細胞在聚集、活化和吞噬過程中，其富有的NADPH氧化酶和NADH氧化酶促使大量活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成并釋放，以殺滅微生物及異物，同時伴有氧自由基的產生。二氯化碳酰中毒促使肺組織細胞呼吸爆發(fā)，產生大量ROS，并啟動NF-κB和MAPKs信號通路，促使炎性因子大量表達，進一步促進ROS的生成，導致以Nrf2為核心的抗氧化酶系統(tǒng)的紊亂，產生氧化應激，最后導致急性肺損傷[15-16]。

2.2.3 神經調節(jié)失調 Li等[17]發(fā)現，小鼠二氯化碳酰中毒后，出現呼吸抑制、心率減慢及體溫降低，這是由于二氯化碳酰引起迷走神經的持續(xù)性興奮，促使小血管收縮，導致缺氧及肺內血流重分布，血管內液體滲入肺組織，使血液濃縮，血黏度增加，加重了缺氧所致的血管收縮，形成惡性循環(huán)，從而促進肺水腫的發(fā)生及發(fā)展。

3 二氯化碳酰中毒致急性肺損傷的治療

目前，二氯化碳酰中毒仍無特效療法，臨床上主要采取對癥支持治療，根據我國GBZ29-2011職業(yè)性急性二氯化碳酰中毒的治療原則，相應治療措施主要包括：(1)迅速脫離污染源；(2)保持安靜，平臥休息，注意保暖；(3)早期給予合理的氧療，必要時可開放氣道，應用呼吸機輔助呼吸；(4)霧化吸入，解痙平喘、止咳化痰藥；(5)早期、足量、短程應用糖皮質激素(glucocorticoid，GC)。但是，該指南中并未明確指出具體的氧療流程、激素的用量及療程、呼吸機的應用時機等，故對二氯化碳酰的治療仍有待進一步探討。

3.1 機械通氣-呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure，PEEP)的應用 PEEP的主要功能為：促使萎縮的肺泡復張，增加功能殘氣量；減少肺內毛細血管液體滲出，減輕肺水腫；促進肺表面活性物質生成，改善通氣/血流比值，增加氧合等[18]。但是，PEEP也可引起氣道損傷、皮下氣腫、氣胸等，故合理應用PEEP非常重要[19]。朱剛等[20]研究表明，隨著PEEP的不斷增加，PaO2也隨之增加；但當PEEP達到一定水平時，氧合情況不再改善，甚至出現血壓下降、皮下氣腫等。

關于有創(chuàng)正壓通氣(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)或無創(chuàng)正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation，NPPV)的選擇，目前尚無統(tǒng)一標準。Declaux等[21]的隨機對照研究顯示，與標準氧療比較，NPPV雖然在應用第1個小時可明顯改善ALI/ARDS患者的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善患者預后，故需慎用。有學者[22-23]提出，在ARDS患者發(fā)病時間短、癥狀輕或預計病情在48～72 h可緩解、神志清楚、血流動力學穩(wěn)定、隨時可行氣管插管的條件下，早期可試用NPPV。

3.2 糖皮質激素 目前認為，GC對二氯化碳酰吸人致急性肺損傷的保護機制有：(1)誘導T細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞的凋亡，抑制中性粒細胞的活化，從而保護毛細血管內皮細胞，降低毛細血管通透性[23]；(2)抑制NF-кBp65 的表達，降低炎性因子含量，減輕肺組織中的炎性反應；(3)促進肺Ⅱ型細胞分泌表面活性物質；(4)通過非特異性抗炎、抗過敏作用促進肺間質液體的吸收；(5)減輕支氣管痙攣；(6)抗纖維化等。

近年來，多項臨床研究[5,24-26]證明，GC對二氯化碳酰致肺水腫和ARDS有良好的治療效果。目前，國內外對于GC 治療肺水腫和ARDS的劑量選擇主要基于兩個方面：(1)早期大劑量(>3～5 mg /(kg·d))沖擊治療，但易發(fā)生二重感染、電解質紊亂、上消化道出血等GC 相關不良反應；(2)根據體內糖皮質激素受體(GR)水平及肺功能不全程度選用不同劑量的GC。GBZ29-2011建議在急性二氯化碳酰中毒早期、足量、短程應用GC。臨床試驗[27-28]表明，GC應用愈早，防治肺水腫的效果愈好，而發(fā)病多日后應用GC則無明顯療效。但是，Liu等[29]在二氯化碳酰致老鼠肺損傷實驗中，并未發(fā)現大劑量的地塞米松可以減輕肺損傷。 研究[30-32]顯示，低劑量GC治療ALI/ARDS患者，可以改善其病死率和發(fā)病率，且不增加不良反應發(fā)生率。

3.3 烏司他丁抑制劑(UTI) UTI是從尿液中分離出的一種糖蛋白，是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，其主要作用包括抑制水解酶、穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基、減少炎性因子釋放、減少心肌酶抑制因子產生，故可調節(jié)免疫功能、抑制腫瘤轉移及改善休克。研究[33-35]表明，在二氯化碳酰及其他各種原因所致的ALI/ARDS中，UTI可以通過減少炎性細胞數量、減少炎性介質及氧自由基的產生而改善肺損傷。黃文彬等[36]在二氯化碳酰致肺損傷的實驗中證實，UTI能抑制腫瘤壞死因子-α的產生、減少氧自由基的釋放、抑制炎性反應，從而達到保護肺組織的作用。何岱昆等[37]研究發(fā)現，UTI能抑制基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達，保護肺泡毛細血管基底膜，降低肺毛細血管的通透性，從而減輕肺水腫，UTI與地塞米松對肺組織的保護作用相似。 谷藏言等[38]研究顯示，UTI能夠明顯降低血清一氧化氮和內皮素-1的水平，提高PaO2/FiO2，改善患者預后。這些結果表明，UTI具有抗炎、抗休克、安全性高等優(yōu)點，可望替代或聯合糖皮質激素應用于ALI/ARDS的臨床救治，這為治療二氯化碳酰致肺損傷提供了新方法。

3.4 血管生成素(angiopoietins，Angs) Angs在肺泡毛細血管膜的損傷修復及肺水腫的形成和消散機制中起主要作用；Ang-1表達水平的下降和Ang-2的升高，可增加肺毛細血管通透性和滲漏[39]。袁震等[14]在二氯化碳酰吸入性肺損傷研究中得到相似的結論。Shen等[40]用腺病毒攜帶Ang1目的基因轉染動物，發(fā)現Ang-1在肺內高表達，有抗炎、減輕血管滲漏的作用。

3.5 紫外線照射充氧自血回輸(ultraviolet blood irradiation and oxygenation，UBIO) UBIO是一種用于治療急性二氯化碳酰中毒的新方法，它是將自身部分血在體外經一定劑量紫外線照射及充氧后再回輸入體內。研究[41]表明，UBIO療法能迅速提高血氧含量，增加活性氧含量，提高機體抗氧化損傷的能力，抑制體內脂質過氧化，迅速而有效地緩解組織缺氧狀態(tài)，從而治療二氯化碳酰中毒所致的肺損傷。

3.6 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)將ALI歸于“喘證”、“結胸”、“喘脫”、“暴喘”等病的范疇。金星等[42]認為，肺失宣降以及痰、熱、淤、濕等毒邪蘊結于肺是ALI的主要發(fā)病機制。張智琳等[43]比較了清熱化痰法(痰熱清注射液和清氣化痰湯)與烏司他丁對早期ALI的療效，發(fā)現兩者療效相似，均可以降低肺部炎性因子如TNF-α、MMP-9的表達并改善肺組織結構。梁欣等[44]用紅景天、丹參和荷花粉等具有明確抗氧化作用的中藥治療二氯化碳酰致肺損傷，發(fā)現3種藥物均有效，其中以紅景天的療效最為顯著。另有研究[45-47]表明，中藥對ALI動物模型有一定的治療作用。

3.7 其他治療

3.7.1 膽堿能阻滯劑 山莨菪堿為膽堿能阻滯劑的代表藥物，其作用包括：抑制迷走神經興奮，解除血管痙攣；拮抗兒茶酚胺，改善微循環(huán)，減輕肺水腫；調節(jié)多種炎性介質的釋放；穩(wěn)定細胞膜，減輕缺血、缺氧對細胞的損傷，保護細胞[48-49]。

3.7.2 一氧化氮(NO)吸入療法 NO具有選擇性舒張肺血管的作用，可以降低肺動脈壓和肺血管阻力，提高肺泡通氣，改善氧合，且對體循環(huán)影響小。NO在體內形成過氧化硝酸根離子，該離子具有細胞毒性，可以抑制感染肺組織的細菌的繁殖和病毒的復制，抑制炎性反應；同時可以緩解氣管痙攣。但是，研究[50-51]發(fā)現，NO并不能改善患者預后，故只適用于嚴重的頑固性低氧血癥。

3.7.3 其他 磷酸二酯酶抑制劑、增加細胞內cAMP 的藥物(β-受體興奮劑、cAMP 類似物等)、N-乙酰半胱氨酸、布洛芬等[52]在二氯化碳酰引起的肺損傷中也有一定的療效。

4 小 結

二氯化碳酰是刺激性劇毒氣體，廣泛用于異氰酸酯類、染料、農藥等的生產領域，可因生產設備故障、意外事故、個人因素等引起泄漏而致急性中毒并引起肺損傷。目前關于二氯化碳酰致急性肺損傷的具體機制尚不清楚，可能與二氯化碳酰直接損傷或通過誘發(fā)炎性反應及呼吸爆發(fā)等間接損傷肺組織有關。迄今為止，尚無治療二氯化碳酰中毒的有效方法，主要采取對癥治療，如改善通氣、控制炎性反應、保護肺組織等方面。對于二氯化碳酰致ALT的具體機制和有效療法，仍有待深入的研究和臨床實踐。

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