王珊珊 路永紅

表皮剝脫毒素與橋粒芯糖蛋白在葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征中的作用

王珊珊 路永紅?

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征由金黃色葡萄球菌凝固酶陽性噬菌體II組71型產(chǎn)生的表皮剝脫毒素作用于橋粒引起角質(zhì)細(xì)胞間橋連接受損所致。本文就葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征中表皮剝脫毒素與橋粒芯糖蛋白之間的關(guān)系做一綜述。

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征； 橋粒芯糖蛋白； 表皮剝脫毒素

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(Staphylococcal Scalded Skin Syndrome，SSSS)是由金黃色葡萄球菌凝固酶陽性噬菌體II組71型產(chǎn)生的表皮剝脫毒素(ET)所致。ET可能作為超抗原刺激T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子作用于表皮顆粒層的橋粒芯糖蛋白1(Dsg1)，引起角質(zhì)形成細(xì)胞間橋連接受損，形成松弛性大皰、表皮剝脫。1也有研究報(bào)道ET作為獨(dú)特的絲氨酸蛋白酶能特異性的、高效的結(jié)合并水解表皮顆粒層間的黏附分子Dsg1，2并從胞外區(qū)EC3、EC4間的381位谷氨酸之后斷裂，從而在表皮形成大皰。本病好發(fā)于新生兒及嬰幼兒，成人較少見，這可能與ET主要是經(jīng)腎臟代謝，而新生兒及嬰幼兒的腎臟功能發(fā)育不全，對(duì)其代謝緩慢，致血清中的毒素增多有關(guān)。3

1 橋粒芯糖蛋白(Dsg)與表皮剝脫毒素(ET)

1.1 橋粒芯糖蛋白(Dsg) 橋粒是上皮細(xì)胞特有的一種細(xì)胞間相互連接的結(jié)構(gòu)，主要是在皮膚屏障功能中起著維持作用，具有很強(qiáng)的拉力，可以通過細(xì)胞間張力微絲的連接，形成一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞間不易被裂解，更好地維持細(xì)胞的形態(tài)。2橋粒的跨膜成分主要有橋粒芯糖蛋白(Dsg)和橋粒糖蛋白。4存在于皮膚、口腔等處的復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞間與心肌細(xì)胞中，由橋粒芯和橋粒斑兩類蛋白組成，其主要作用是維持角質(zhì)形成細(xì)胞間的連接，并且通過張力微絲保持細(xì)胞的形態(tài)，對(duì)維持表皮的完整性起著重要的作用。5目前已發(fā)現(xiàn)人、鼠的Dsg有Dsg1、Dsg2、Dsg3、Dsg4四種。

1.2 表皮剝脫毒素(ET)及其對(duì)Dsg的作用 ET是由金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)產(chǎn)生的外毒素，主要有四種不同的血清亞型，分別命名為ETA、ETB、ETC和ETD，其中與SSSS發(fā)病相關(guān)的為ETA與ETB。6大量的研究表明，3，7ET作用的靶標(biāo)在Dsg1上，ETA、ETB這兩個(gè)與SSSS發(fā)病密切相關(guān)的血清亞型也只作用于Dsg1，不會(huì)對(duì)Dsg其他亞型發(fā)生作用。國外有學(xué)者8，9通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)把金葡菌的ET基因產(chǎn)物EXI注入狗體內(nèi)，觀察到部分Dsg1分解，Dsg3無變化。ET的血清亞型只作用于Dsg1，對(duì)Dsg3、Dsg4不會(huì)產(chǎn)生作用。10，11

Dsg1的氨基酸序列高度保守，由于它是鈣黏蛋白家族中的一員，并且是上皮細(xì)胞間主要的黏附分子，ET水解Dsg1中正常的鈣離子，通過打開氫鍵，使ET高效、特異性的與Dsg1結(jié)合。12ET通過移行到Dsg1的氨基末端胞外區(qū)域，進(jìn)行酶聯(lián)反應(yīng)，破壞角質(zhì)形成細(xì)胞，最終引起棘層細(xì)胞松解，從而引起表皮特征性大皰。3Dsg1位于黏膜的基底層，且特別少，故SSSS不發(fā)生黏膜損害。

在水皰大皰性疾病中，ET作為谷氨酸特定的絲氨酸蛋白酶，通過金黃色葡萄球菌裂解單一肽腱的高鈣離子結(jié)合區(qū)域中Dsg1，導(dǎo)致Dsg1喪失橋粒間連接的功能，從而引起細(xì)胞間的裂解。8，13細(xì)胞間的連接主要是由于鈣黏蛋白的參與，維持其功能與結(jié)構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，ET不能在56℃或高溫、低溫或高PH時(shí)提前裂解Dsg1，如果裂解一個(gè)由鈣離子穩(wěn)定的Dsg1區(qū)域，就必須依賴鈣離子的穩(wěn)定性，而被破壞或者耗盡的鈣離子，則會(huì)阻止ETA與ETB對(duì)Dsg1的水解，因此，Dsg1的自身構(gòu)象是裂解的關(guān)鍵且ET特異性的結(jié)合并裂解Dsg1是在鈣離子穩(wěn)定時(shí)。ET特異性裂解Dsg1不僅存在于單一的氨基酸序列中，也存在于鈣依賴構(gòu)象中。8

2 SSSS臨床表現(xiàn)與Dsg和ET的關(guān)系

由于金黃色葡萄球菌定植的部位不同，所以SSSS的皮膚損害程度也不同。臨床上大致分為泛發(fā)型與局限型14，15:泛發(fā)型主要以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，全身皮膚彌漫性潮紅，尼氏征陽性，1～2天內(nèi)表皮剝脫，未累及黏膜。局限型則以局限型大皰及局部表皮剝脫為主要表現(xiàn)，常由感染部位開始發(fā)病，可能與定植于感染部位的金葡菌分泌的ET毒素有關(guān)，通過皮損及分泌物可培養(yǎng)出金葡菌。國外有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，16泛發(fā)型分離的金葡菌與ETB有關(guān)，而局限型與ETA密切相關(guān)。

Dsg1位于表皮全層，并且由內(nèi)向外越向表皮表面表達(dá)越強(qiáng)；Dsg3僅于表皮基底層及其以下。17研究發(fā)現(xiàn)18不同的Dsg亞型在細(xì)胞間連接功能上均具有互補(bǔ)作用，Dsg1與Dsg3之間可以相互代償，若表皮全層的Dsg1被水解時(shí)，Dsg3可以彌補(bǔ)Dsg1進(jìn)行細(xì)胞間連接作用，而不發(fā)生水皰或裂解。由于表皮松解好發(fā)于顆粒層，而由于Dsg1位于表皮全層，并且由內(nèi)向外越向表皮表面表達(dá)越強(qiáng)；Dsg3僅于表皮基底層及其以下，17所以SSSS患者只在表皮淺層發(fā)生水皰。

3 SSSS鑒別診斷

3.1 天皰瘡與SSSS 天皰瘡是一種自身免疫性皮膚黏膜疾病，主要分為尋常型和落葉型兩個(gè)亞型，組織病理特點(diǎn)與SSSS極為相似，均為表皮棘層松解、水皰及表皮剝脫。Dsg1與Dsg3抗體均與天皰瘡的致病有密切的聯(lián)系，組織病理、免疫熒光酶聯(lián)免疫吸附等方法有助于確診天皰瘡，通過他們之間的高特異性以及敏感度，對(duì)天皰瘡的分型及病情變化起指導(dǎo)作用。19，20目前的研究認(rèn)為尋常型天皰瘡的靶抗原主要作用于Dsg3，落葉型天皰瘡的靶抗原主要作用于Dsg1。21Dsg3主要存在于皮膚角質(zhì)細(xì)胞層的基底層及其以下，在黏膜組織中Dsg3則存在于上皮全層；Dsg1分布于表皮全層，僅僅只有少量存在于基底層，所以Dsg3主要與黏膜損害為主。22尋常型的大皰主要分布于表皮的基底層，分為黏膜型以及皮膚黏膜型，尋常型的靶抗原為Dsg3，落葉型的水皰主要分布于表皮淺層，角質(zhì)形成細(xì)胞表面的IgG抗體與Dsg1特異性的結(jié)合，引起皮膚角質(zhì)細(xì)胞層中的棘層以及顆粒層松解，最終引起表皮內(nèi)大皰以及表皮剝脫。Dsg1引起的落葉型無黏膜損害，故SSSS中金黃色葡萄球菌分泌的ET的主要作用位點(diǎn)與落葉型天皰瘡的作用位點(diǎn)Dsg1有一定的相關(guān)性，均不引起黏膜的損害。19－21

3.2 中毒性表皮壞死松解癥(TEN)與SSSS 皮疹類似燙傷的皮膚，主要引起表皮與真皮交界處剝脫，SSSS主要是表皮淺層的剝脫，TEN的臨床表現(xiàn)與SSSS類似，均有尼氏征陽性以及片狀表皮的剝脫。23角質(zhì)形成細(xì)胞在TEN的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，它參與細(xì)胞凋亡以及壞死的全過程。24SSSS主要是由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的ET裂解細(xì)胞間的橋粒，引起棘層細(xì)胞的裂解，由于TEN是非金黃色葡萄球菌引起的，所以它引起棘層細(xì)胞間的解離最主要的原因是角質(zhì)形成細(xì)胞由于藥物的毒理作用產(chǎn)生的強(qiáng)親電代謝產(chǎn)物破壞細(xì)胞膜，刺激了腫瘤壞死因子－α (TNF－α)，使一氧化氮與活性氧相互作用，提高毒性作用，使細(xì)胞器與細(xì)胞逐漸壞死或者凋亡。24，25所以，TEN引起局部皮膚尼氏征陽性，而SSSS則引起的是全身皮膚尼氏征陽性。TEN主要誘因?yàn)樗幬?，成人多見，初期癥狀是發(fā)熱、眼睛刺痛和吞咽疼痛，皮損始于軀干，蔓延至頸部，面部和上肢近端，主要表現(xiàn)為紅斑上出現(xiàn)水皰，水皰位置較深，無皮膚觸痛，黏膜損害較為嚴(yán)重，全身癥狀重，易并發(fā)肝臟、腎臟靶性器官的損害，呼吸道的上皮細(xì)胞以及胃腸道也常受累。26TEN主要是由一過性角質(zhì)形成細(xì)胞大量凋亡脫落，導(dǎo)致CD8＋T細(xì)胞對(duì)自體細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用及TNF－α，F(xiàn)AS，F(xiàn)asL之間相互作用引起的。1，26新生兒膿皰瘡主要以膿皰為主要表現(xiàn)，尼氏征陰性，無棘層細(xì)胞松解現(xiàn)象。但由于皮損表現(xiàn)類似，近幾年來國內(nèi)外臨床誤診的幾率有明顯上升趨勢。

3.3 遺傳性大皰型表皮松解癥與SSSS 兩者均有表皮剝脫，但區(qū)別在于SSSS患兒皮損剝脫的病程進(jìn)展迅速，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)由中心向周圍擴(kuò)散至全身，?？梢娫l(fā)皮損；而遺傳性大皰型表皮松解癥主要是由于張力微絲中的角蛋白中的相關(guān)基因突變引起，伴有家族遺傳病史，好發(fā)于患兒的四肢、腰臀部位，皮損破潰、剝脫部位邊緣整齊固定。1

因此，掌握SSSS的臨床表現(xiàn)并結(jié)合細(xì)菌學(xué)檢查以及血培養(yǎng)，可以明顯降低誤診率，有利于早診斷早治療。

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(收稿:2013－10－04 修回:2014－02－19)

The role of exfoliative toxin and desmogleins in staphylococcus aureus scalded skin syndrome

WANG Shan-shan，LU Yong-hong.Department of Dermatology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu，610017

Exfoliative toxin(ET)produced by staphylococcusaureus coagulase positive phage group IIepidermal type 71 acts on desmosomes and leads to the damage of junction of keratinocytes in staphylococcus aureus scalded skin syndrome(SSSS).The interaction between ET and desmoglein in SSSS is reviewed.

staphylococcus aureus scalded skin syndrome；desmoglein；exfoliative toxin

成都市第二人民醫(yī)院皮膚科(遵義醫(yī)學(xué)院附屬成都醫(yī)院)，610017

?通信作者