韓成賢綜述 董治龍審校

1. 陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科（咸陽 712000）;

2. 蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科, 甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學中心, 甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室

慢性前列腺炎致男性不育機制的研究進展

韓成賢1綜述 董治龍2*審校

1. 陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科（咸陽 712000）;

2. 蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科, 甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學中心, 甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室

經過1年的無保護性交而未生育者稱為不育癥。不育癥在人群中的發(fā)生率約15%，其中40%為男方原因，40%系女方原因，其余20%為雙方原因[1]。男性不育是一個較為復雜的臨床綜合征，其發(fā)病率近年來呈逐年上升趨勢，其原因包括：疾病、手術、性生活、用藥史、生活史、職業(yè)史等。其中，因慢性前列腺炎（CP）所引起的男性不育近年呈逐漸上升趨勢，引起了人們廣泛的關注[2]。前列腺是男性生殖系統(tǒng)的重要器官之一，是具有內外雙重分泌功能的性分泌腺。其分泌的前列腺液是精液的重要構成成分，占正常男性精液的25%～33%，參與精液的凝固與液化過程，并提供精子生存的營養(yǎng)物質[3]。多數(shù)的學者認為CP與男性不育存在著密切的聯(lián)系，對其機制進行了大量的研究[4]，本文就相關文獻進行綜述。

一、活性氧（ROS）影響

CP可導致精液內白細胞（WBC）增多，WBC可以通過多種機制影響精子的受孕能力，諸如，可通過直接吞噬作用，或者氧化應激、蛋白酶、細胞因子等介導精子損傷。正常男性的精漿中含有低水平的氧自由基，而在40%～80%的男性不育患者中，其精漿的氧自由基水平明顯增高[5]?；钚匝醪煌谄胀ㄑ?，它一般以氧自由基形式存在，在白細胞精子癥中，激活的粒細胞（包括多核中性白細胞和巨噬細胞），釋放出大量的氧自由基，主要包括超氧離子（?O2-）、過氧化氫（H2O2）及氫氧根（?OH-）等，繼而導致精子功能的損害[6]。ROS 導致不育的機制表現(xiàn)在：（1）抑制ATP 的生成及精子的運動 其中起主要作用的是H2O2，H2O2通過膜轉運進入細胞內抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶的活性，通過減少煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） 的產生干擾糖代謝, 并抑制精子線粒體的氧化磷酸化，干擾精子的能量代謝，導致精子運動停止[7]。另外，次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶產生的ROS 亦可降低三磷酸腺苷酶（ATP ）含量而抑制精子的運動；（2）生成脂質過氧化物損害精子細胞膜 過高的ROS 水平可通過誘導產生脂質過氧化物，損害精子膜的不飽和脂肪酸，從而損害精子的功能，使精子膜失去流動性，精子活力下降，導致精卵不能融合[8]。（3）破壞精子脫氧核糖核酸（DNA）研究表明，ROS 可導致精子染色體發(fā)生交聯(lián)、DNA 堿基氧化及DNA 鏈斷裂[9]。

二、病原體感染的直接和間接影響

由于前列腺富含膽固醇并且由于其解剖位置的關系，容易尿液反流，這兩個因素為許多病原體的生長繁殖提供了必要條件，同時也為其致病提供了條件, 目前學術界的多數(shù)學者都認為厭氧菌是造成男性不育的重要原因之一。有學者通過研究發(fā)現(xiàn)厭氧菌可降低精子對卵子的穿透力，并引起精液的不液化，畸形精子增多；細菌通過細胞間的相互作用和黏附現(xiàn)象干擾精子的分子結構和細胞完整性，從而降低患者的生育能力。前列腺感染時的病原體可以直接對精子產生不良影響，還可以通過改變附屬性腺功能，引起生殖免疫反應和影響睪丸的生精功能間接影響男性的生育能力[10]。一般情況下，精子不可能接觸大量病原微生物，因此其對生育力的影響不會是病原物直接作用于精子本身，而是大量的炎癥細胞及其活性產物（蛋白酶、細胞因子）改變精液的成分，通過精子膜對精子的形態(tài)結構和功能造成損害影響生育力[11]。研究表明，前列腺感染性疾病，由于前列腺部位長期、慢性病變,可累計生殖道組織器官，發(fā)生相應的一些病理改變，可使前列腺及輸精管道出現(xiàn)瘢痕粘連、狹窄、甚至閉鎖，從生精小管到射精管均可發(fā)生梗阻，導致精子輸送障礙[12]，表現(xiàn)為排精困難或者完全性梗阻性無精子癥。

三、內分泌紊亂

前列腺與其他腺體器官一樣富含有血管、淋巴管及神經，是其獲得營養(yǎng)及實現(xiàn)內分泌與外分泌功能的重要組織學基礎，隨血液循環(huán)到達前列腺及其他器官,然后通過毛細血管壁進入血管外組織。前列腺特異性抗原（prostate specif c antigen, PSA）是精漿中最為豐富的蛋白酶, 主要由前列腺腺上皮柱狀細胞分泌，其生理功能為降解精液凝膠中的主要蛋白（SgⅠ、SgⅡ及纖維連結蛋白），使精液液化。在正常生理情況下前列腺腺泡分泌的PSA 與淋巴系統(tǒng)間存在著一個屏障，主要是由基底膜、基底細胞和內皮層構成，因此PSA一般不能通過淋巴系統(tǒng)進入血循環(huán)。前列腺炎癥的病理變化過程會損害腺泡和導管上皮細胞, 并破壞生理屏障的完整性, 會使PSA滲漏到外周循環(huán)，因此導致血清PSA濃度升高，同時，隨前列腺液分泌精液的PSA濃度相對降低，因此精液液化時間也隨之延長，最終影響精子成活率與活力[13]。

前列腺小體（prostasomes）是由前列腺上皮細胞分泌的一種亞細胞結構, 隨著前列腺分泌液進入精漿,研究表明其在精子活力、精子內Ca 的動態(tài)平衡、精液液化方面起作用，同時還具備調節(jié)補體與免疫的功能。與此同時，pH上升對于前列腺小體的抑制作用也受到關注。CP 患者前列腺分泌檸檬酸功能下降，導致精液pH值上升，進而影響前列腺小體的功能。前列腺小體具有一定的抑制免疫、調節(jié)補體以及抗菌的功能, 如果其分泌功能未受到明顯影響，前列腺小體發(fā)揮對精子的保護作用，因此部分CP患者精液質量并不下降[14]。

纖溶酶原激活因子（plasminogen activator, PA）是人體內重要的一種水解酶，其廣泛參與人體內多種細胞增殖、遷移和組織重建等生理、病理過程。研究表明, PA 可能參與精子發(fā)生、成熟、精子獲能、精液液化等諸多涉及男性生殖的生理過程。PA 在精液中有較高的表達，其在精液中的活性要遠高于血液，目前認為PA來源于前列腺腺體的分泌。PA活性與精液液化時間成反比，與精子密度及活力成正比，慢性前列腺炎患者的精漿PA活性顯著降低，因此認為CP影響前列腺的分泌功能，導致PA的降低，從而影響精液質量[15]。

炎癥反應可致前列腺組織不同程度損害使其通透性增高，促使血液的白細胞、紅細胞等可大量滲出或漏出血管外和進入前列腺液。前列腺炎疾病患者的前列腺損害常常是多種不同種類與性質的病原因子單獨或混合作用所致，并且可具有較長的損害過程與多種不同類型的內分泌改變。有調查研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者中，一部分血清睪酮成下降水平，卵泡刺激素（FSH）上升，這種內分泌的紊亂將影響男性生育能力[16]。在CP得到有效的治療后，激素水平得以恢復。

四、免疫反應的異常改變

免疫性不育也是CP影響生育的一個重要機制。炎癥病灶的存在也可以引起免疫屏障的破壞，精子抗原的暴露，最終可以在體液中產生相關的免疫抗體和免疫細胞浸潤。

（一）體液免疫

自從發(fā)現(xiàn)正常前列腺液內有 I gG、Ig A以來，前列腺炎引起的免疫反應已引起學者的廣泛關注。研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者，循環(huán)及局部精子抗體（Anti spermtnti body，AsAb）陽性率及抗體滴度明顯高于一般的不育患者。CP伴不育者精漿AsAb陽性的精子活力明顯低于AsAb陰性者，而精漿AsAb陽性率在CP不育組中高于CP生育組, 更高于正常生育組[17]。慢性前列腺炎不育患者精漿中AsAb比血漿中的AsAb高，提示在生殖道局部易產生 AsAb，認為精漿中As Ab 在臨床上更有意義[18]?；颊弋a生 As Ab 的可能機制為：局部組織屏障遭到破壞，導致精子抗原與免疫系統(tǒng)接觸，從而產生 As Ab[19]。人精子可能與 C P 患者的病原體如大腸埃希菌、 溶脲脲原體等存在交叉抗原[20]。應用計算機輔助分析技術發(fā)現(xiàn)449名男性不育患者中IgG、 IgA、 IgM 的陽性率分別為2. 9%、 1. 56%、 0. 22%，As Ab 附著于精子的表面， 且主要集中在精子的頭部和尾部，并且對精子的活動力具有重要的影響[21]。研究證實抗精子抗體可從多個方面影響生育：（1）影響精子運動；（2）阻止精子獲能；（3）阻止精子向宮頸管遷移；（4）阻止頂體反應；（5）阻止精子穿入并溶解卵透明帶；（6）阻止精卵結合[22]。雖然不育癥患者AsAb的存在說明 AsAb 能導致不育，但AsAb 與免疫性不育之間的關系仍在討論之中。利用目前的檢測手段對AsAb進行的定性、定量、定位研究, 結果在AsAb水平相似的個體中, 其對個體的影響卻大不一致。這種現(xiàn)象可能提示特定抗原-抗體相互作用才會是導致造成不育的關鍵因素[23]。

（二）細胞免疫

研究表明，非細菌性慢性前列腺炎患者存在一些自身前列腺抗原的細胞免疫反應，PSA和前列腺酸性磷酸酶（PAP）能夠激發(fā)淋巴細胞增殖反應。針對自身前列腺抗原細胞的免疫反應及其炎癥過程中將造成CP患者精液質量下降，影響男性生育能力[24]。無論是細菌性還是非細菌性前列腺炎，在前列腺液中都有炎癥細胞，主要是多形白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞。炎癥細胞能產生多種細胞因子，如 T 輔助細胞能產生 IL-2 及 IL-6， 巨噬細胞能產生 TNF- α、IL-1β及 IL-8 等。TNF- α、IL-1 β為慢性前列腺炎炎癥感染的標志， TNF- α能損害精子與卵透明帶結合。許多學者研究認為，生殖系統(tǒng)特別是前列腺發(fā)生的長期炎性反應導致細胞因子產生失調， 會對精子功能造成一定程度的損害， 從而導致免疫性不育[25]。研究表明，白細胞精子癥不育患者精液中 IL 2、 IL 8 水平升高， 使男性生殖器管壁中淋巴細胞活化， 白細胞聚集于精液。IL 2 誘導一氧化氮合成 ， 對精子和生殖組織具有毒性和損害作用而致男性不育[26]。IL 2 導致男性免疫性不育的作用是多方面的， 其在不育癥的作用機制還有待進一步研究。細胞因子可直接或間接影響精子的功能而影響生育，但其機制還不甚明了[27]，可能通過細胞因子作為介質進行信號傳導，激活 STAT（Signal transducers and activators）蛋白并使之磷酸化，從而影響了精卵結合[28]。

五、鋅與男性不育

鋅是前列腺分泌的一種最為重要的微量元素，雄激素對前列腺的泌鋅功能起主要調節(jié)作用，以保證精液中含有足夠的鋅濃度，目前研究也最多。有調查研究表明，CP 患者精液中鋅含量明顯減少[29]。鋅對前列腺有重要的作用，同時對精子的生成又具有重要作用其包括：（1）延緩精子細胞膜的脂質氧化；（2）參與生殖系統(tǒng)多種酶的合成；（3）使精子具有良好的活動力；（4）維持胞膜結構的穩(wěn)定性和通透性；（5）調控精子的獲能與頂體反應；（6）提高生殖系統(tǒng)抗病原微生物能力。有研究表明精漿缺鋅時，ROS 產生增加，精漿抗氧化能力下降[30]。

六、精神心理問題

調查研究表明，許多前列腺炎患者存在嚴重的心理負擔和人格特性的改變，尤其是一些久治不愈的患者。國外多數(shù)學者認為80%的前列腺炎患者會出現(xiàn)某種精神心理方面的問題，20%的患者表現(xiàn)十分嚴重，長期緊張、焦慮及抑郁可導致下丘腦-垂體-性腺軸的改變[31]，可引起生殖細胞和精子的凋亡增加，影響男性生育力。據(jù)調查發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)精神心理方面的患者多是一些性格內向、較為敏感甚至略帶神經質者，一旦患有某種疾病或存有一些異常感覺，便會終日惶恐不安，擔心CP影響性功能及生育能力，多采取一些消極或極端的應對方式，影響前列腺炎的轉歸。許多調查研究表明，約有39.1%的CP患者會誘發(fā)心因性的性功能障礙，包括勃起功能障礙、不射精、早泄等，從而導致男性不育[32]。

綜上所述，CP與男性不育的發(fā)生密切相關。隨著臨床和實驗技術的不斷結合與發(fā)展，隨著對CP分類的不斷細化，CP與精液質量的關系將得到進一步闡明。因此，對于不育癥患者的診療應把CP作為一個重要的病因加以考慮、排除及治療，如確實存在CP，則應通過去除感染源、控制局部炎癥反應、調節(jié)局部微環(huán)境等手段, 以提高精液質量, 最終達到治療不育的目的。

致謝：本課題受蘭州市科技局的項目（編號2011-2-52）; 甘肅省博士后擇優(yōu)資助項目（編號：甘人社通2013-219）資助

前列腺炎; 不育,男性; 活性氧; 免疫; 鋅; 病原微生物

1 丁之德. 中國男科學雜志 2010; 24(3): 3-5, 11

2 Akimov OV, Kostrameyev SA, Dyshkovets AA.Urologia2013; 1: 57-60, 62

3 阮健, 杜衛(wèi)東. 遺傳 2010; 32(5): 411-422

4 Wagenlehner F, Pilatz A, Linn T,et al.Minerva Urolo Nefrol2013; 65(2): 117-123

5 王曉威. 中國性科學 2011; 20(5): 8-11

6 袁宏毅, 葛波. 中國實用醫(yī)藥 2011; 6(4): 256-258

7 Sonderegger J, Grob KR, Kuster MS.Orthop Rev(Pavia)2010; 2(1): e4

8 Metikala S, Mohammed R.Indian J Orthop2011; 45(4): 347-350

9 王超, 孫天勝, 張建政. 中國骨傷 2011; 24(5): 426-428

10 Anderson DJ.Andrology2013; 1(2): 35-35

11 DiemerT, HuweP, Ludw igM,et al. Andrologia2003; 35(2):100-105

12 Dohle GR.Andrologia2003; 35(5): 321-324

13 洪懷山, 許恩賜. 國際泌尿系統(tǒng)雜志 2009; 29(3): 379-382

14 Cantatore C, Capuano P, Cobuzzi I.et al. Arch Ital di Urol Androl2010;82(4): 291-293

15 洪鍇, 姜輝, 許清泉, 等. 中華男科學雜志 2004; 10(8): 586-588

16 劉柳, 陳鋒, 李楊亮. 標記免疫分析與臨床 2011; 18(03): 195-196

17 谷龍杰, 陳振文, 許劍鋒. 中國男科學雜志 2009; 23(3): 29-32

18 吳鐵球. 當代醫(yī)學 2013; 19 (19): 55-57

19 Dimitrova DK, Kalaidzhiev SK, Nakov LS.Akush Ginekol ( Sof ia )2002; 41(3): 43-48

20 Lee, YS; Lee, KS.Korean J Urol2013; 54(2): 73-77

21 Shibahara H, Hirano Y, Takamizawa S,et al . Fertil Steril2003; 79(3): 641 -642

22 Henkel R, Ludwig M, Schuppe HC,et al. World J Urol2006; 24(1): 39-44

23 Maciej, Kurpisz, Andriy,et al. Reproductive Biology and Endocrinology2011; 9: 129-130

24 Pilatz A, Hudemann C, Wagenlehner F,et al. Urologist2013; 52(3): 359-361

25 Hamid Hakimi, Mohammad Mehdi Akhondi, Mohammad Reza Sadeghi.Inf ammation2013; 9(1): 35-36

26 孫中堂. 河南科技大學學報·醫(yī)學版 2013; 31(1): 27-28

27 林英立,蔣玉清, 馬建國. 國際泌尿系統(tǒng)雜志 2009; 29(3): 367-370

28 程丹, 熊承良, 李潔 , 等. 中華腔鏡泌尿外科雜志·電子版2013; 7(2): 54-57

29 Kocak I, Yenisey C, Dundar M,et al. Urol Res2002; 30(4): 263-267

30 Agarwal A, Saleh RA, Bedaiwy MA.Fertil Steril2003; 79(4): 829-843

31 Lotti F, Corona G, Maserol E,et al. Andrology2013; 5(1): 764-771

32 李德干. 實用臨床醫(yī)藥雜志 2010; 14 (9): 144-146

（2013-12-12收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.07.020

R 697.33; R 697.2